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JAMA Oncol丨转移性去势抵抗性前列腺癌的肿瘤突变负荷及其对免疫检查点抑制剂的反应

作者:肿瘤瞭望日期:2024/9/2 12:14:28 浏览量:2682

虽然大多数前列腺癌经根治性手术后预后良好，但一旦前列腺癌进展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段时，可供选择的治疗方案较少，患者中位生存期不足3年。近年来，免疫治疗领域取得极大发展。然而免疫治疗在大多数前列腺癌患者中未发现有显著疗效。这项研究期望能够通过肿瘤突变负荷来进一步分析免疫治疗对mCRPC患者的疗效。本刊特别整理，以飨读者。

编者按：虽然大多数前列腺癌经根治性手术后预后良好，但一旦前列腺癌进展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段时，可供选择的治疗方案较少，患者中位生存期不足3年。近年来，免疫治疗领域取得极大发展。然而免疫治疗在大多数前列腺癌患者中未发现有显著疗效。这项研究期望能够通过肿瘤突变负荷来进一步分析免疫治疗对mCRPC患者的疗效。本刊特别整理，以飨读者。

背景

免疫检查点抑制剂曾被寄予厚望，希望其能够为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来受益；然而迄今为止的大部分mCRPC研究多为阴性结果，仅少部分患者可从免疫治疗中获益。高肿瘤突变负荷（TMB）已被证实易从免疫治疗中获益，并因此获得了美国食品药物监督管理局批准，但很少有前列腺癌患者被纳入此类研究。这项研究旨在评估TMB状态与mCRPC患者结局及免疫治疗间的相关性。

方法

这项研究回顾性分析了2014年~2023年间接受帕博利珠单抗治疗的23名mCRPC患者。纳入标准为接受过≥1次帕博利珠单抗治疗；既往未接受过免疫治疗或进入过临床试验；并且已进行下一代测序（NGS）以获取TMB状态。TMB状态被分为低（0-5 mut/MB）、中（5-10 mut/MB）和高（≥10 mut/MB）。通过医疗记录审查获取基线特征、相关临床信息和结局。使用RECIST 1.1标准评估最佳总体缓解（BOR）和总体缓解率（ORR）。使用Kaplan-Meier模型进行生存分析，使用对数秩检验比较生存率差异。双侧检验在P<0.05时被认为具有统计学意义。使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。

结果

在23名可评估的患者中，10名为高TMB，13名为低/中TMB。中位年龄为69岁。既往治疗的平均线数为3.29。高TMB组的ORR为50%，而低/中TMB组的ORR为0%。在高TMB组中，有2名患者达到完全缓解（CR）。50%的高TMB人群实现了前列腺特异性抗原（PSA）减少超过50%（PSA50），而低/中TMB组为0%。获得CR的两名患者也实现了PSA90。

高TMB队列的无进展生存期（PFS）为19.34个月，而TMB低/中队列为2.53个月（HR 0.08；95%CI，0.02-0.40；P<0.001）。总生存率存在改善趋势，但未达统计学意义（HR 0.37；95%CI，0.11-1.19；P=0.08）。

讨论

虽然仅小部分mCRPC为高TMB状态，但这项研究结果表明，高TMB可能与免疫治疗的更长PFS获益相关。近期通过免疫联合治疗mCRPC的试验结果也为阴性，表明使用免疫治疗mCRPC仍然存在许多挑战。明确治疗反应相关因素（如TMB状态）或许能够使mCRPC患者通过免疫治疗获得良好疗效。由于样本量较小，这项研究很可能受到少数异常值（即2名达到CR的患者）的影响。

总之，这项单中心队列研究发现，使用免疫治疗时，TMB较高的mCRPC与获得临床缓解以及更长PFS相关。此外，应进行更大规模的前瞻性研究进行验证。

▌参考文献：Zang P D，Chawla N S，Barragan-Carrillo R，et al.Tumor mutational burden in metastatic castration-resistant prostate cancer and response to checkpoint inhibition[J].JAMA oncology，2024，10(4):531-532.

版面编辑：张靖璇责任编辑:无医学编辑

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