内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准疗法，但这类人群疾病进展后的治疗尚缺乏标准方案。由河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会、河北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会等多家专委会共同主办，河北省乳腺疾病诊疗中心暨河北医科大学第四医院乳腺中心承办的“第十五届燕赵乳腺癌论坛”于2024年8月28日-9月1日在石家庄召开。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、大连医科大学附属二院李曼教授、南昌市人民医院陈文艳教授，共同探讨后CDK4/6抑制剂时代HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的治疗选择。
编者按：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准疗法，但这类人群疾病进展后的治疗尚缺乏标准方案。由河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会、河北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会等多家专委会共同主办，河北省乳腺疾病诊疗中心暨河北医科大学第四医院乳腺中心承办的“第十五届燕赵乳腺癌论坛”于2024年8月28日-9月1日在石家庄召开。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、大连医科大学附属二院李曼教授、南昌市人民医院陈文艳教授，共同探讨后CDK4/6抑制剂时代HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的治疗选择。
张强教授：近年来，乳腺癌治疗领域取得了显著进展，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗。然而，随着这一疗法的广泛应用，如何在CDK4/6抑制剂治疗进展后制定有效的治疗策略成为新的关注点。首先请郝春芳教授为我们介绍一下HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状及其面临的挑战。
郝春芳教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，一个显著的优势是能够采用内分泌治疗这一额外手段。内分泌治疗自问世以来，便以其高效低毒的特点著称。然而，在内分泌单药治疗时代，其疗效尚显局限，因此晚期乳腺癌的治疗往往需要综合考虑化疗与内分泌的联合治疗策略。但近年来，内分泌治疗领域发生了翻天覆地的变化，其中最为显著的便是靶向药物的引入，如CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂以及HDAC抑制剂等。这些靶向药物与传统内分泌治疗的联合应用，在临床研究中展现出卓越的疗效，其临床效果和生存改善远超单药治疗，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗开辟了新的篇章。特别是CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合，无论是作为一线治疗与芳香化酶抑制剂（AI）药物联用，还是在AI类治疗进展后作为二线治疗与氟维司群联用，均显著延长了患者的无进展生存期（PFS），并大大提高了总生存率，因此已成为内分泌治疗的首选方案。此外，随着CDK4/6抑制剂可及性的提高和多种产品的问世，为临床治疗提供了更多样化的选择。
然而，随着更高效治疗方案的出现，我们也必须面对CDK4/6抑制剂治疗进展后如何制定后续治疗策略的难题。接下来，期待与各位专家一同就这一问题进行更深入的探讨和交流。
张强教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为公认的标准疗法。值得注意的是，我国自主研发的CDK4/6抑制剂，如达尔西利，也展现出了独特的优势，为患者提供了更多选择。然而，随着治疗时间的延长，我们不可避免地会遇到CDK4/6抑制剂耐药后的疾病进展问题。李曼教授，针对这类CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者，目前临床上有哪些可及的治疗方案？这些方案的疗效如何？
李曼教授：对于HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者，一线采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为常规做法。然而，随着治疗的深入，部分患者会出现疾病进展。此时，我们首先需要评估患者是否仍适合内分泌治疗。对于适合继续内分泌治疗的患者，跨线使用另一种CDK4/6抑制剂可能是一个不错的选择。MAINTAIN研究显示，在哌柏西利治疗出现进展后，使用瑞波西利能够进一步延长患者的PFS。此外，2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的3期临床试验postMONARCH主要结果显示，前线使用CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）进展后，阿贝西利+氟维司群可以显著改善PFS。这些研究均表明，跨线使用CDK4/6抑制剂更适合于对内分泌治疗敏感且从CDK4/6抑制剂中获益时间等于或超过1年的患者。
除了跨线使用CDK4/6抑制剂外，对于适合内分泌治疗的患者，我们还可以考虑使用PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂。尽管目前临床上主要使用的是mTOR抑制剂（如依维莫司），但PI3K和AKT抑制剂也是潜在的治疗选择。然而，需要注意的是，由于缺乏随机对照的临床研究，这些抑制剂在CDK4/6抑制剂进展后的具体疗效尚不完全明确。
此外，对于适合内分泌治疗的患者，HDAC抑制剂也是一种可选的治疗策略。虽然HDAC抑制剂在CDK4/6抑制剂时代前的临床研究中表现良好，但在CDK4/6抑制剂进展后其疗效如何，同样需要更多的临床研究来验证。
最后，对于对内分泌治疗耐药的患者，DB-06研究结果表明，在至少经过一线内分泌治疗进展的HR阳性/HER2低表达患者中，相较于标准化疗方案（TPC），抗体药物偶联物（ADC）T-DXd显著延长了PFS，有效降低了疾病进展或死亡的风险，并显示出积极的总生存期（OS）获益趋势。
总之，在CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者中，我们拥有多种治疗选择。然而，为了最大化患者的生存获益，我们需要根据患者的具体情况和临床证据来慎重选择治疗方案。
张强教授：目前，在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，从可及性出发，我们有多种治疗选择。李曼教授已经提到了换线治疗、新靶点药物（如mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂）、国产HDAC抑制剂、ADC药物等。在此基础上，陈文艳教授，您能否为我们介绍一下目前还在研发中的新型药物或治疗手段？
陈文艳教授：对于目前在研的新型药物或治疗手段，我将从以下三方面进行介绍。
首先，ADC药物是一个备受瞩目的治疗方向。例如，3期TROPION-Breast01研究显示，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物Dato-DXd在既往难治的内分泌经治HR+/HER2-乳腺癌患者中，PFS达到6.9个月，客观缓解率（ORR）达到36.4%，为进一步延长该类患者的生存带来新的希望。此外，国产创新TROP2-ADC药物如芦康沙妥珠单抗（SKB264）也在进行相关研究，针对内分泌耐药且经过至少一线化疗的HR+/HER2-转移性晚期乳腺癌患者，其ORR可达36.8%，PFS达到11.1个月。
同时，我们也关注到针对HER2靶点的新型ADC药物。DB-04研究证实，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，无论HR状态如何，T-DXd相较TPC均能取得显著获益。DB-06研究纳入了未接受过化疗、内分泌治疗失败的HR+/HER2低表达和超低表达乳腺癌的乳腺癌患者群体，研究显示HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者应用T-DXd获得了超过1年的PFS获益，意味着T-DXd能为CDK4/6抑制剂经治患者提供更为有效的后续治疗选择。此外，重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）联合特瑞普利单抗、国产新一代HER2 ADC DB-1303，以及BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性也正在探索中，未来可期。
除了ADC药物外，还有一些针对PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的研究正在进行，这些药物不久将可及，正在寻找更适合的治疗人群。此外，抗血管生成药物与内分泌治疗的联合应用也是一个值得关注的领域，如我们团队参与的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼联合氟维司群用于AI经治转移性乳腺癌的临床研究也正在进行，并显示了良好疗效。
此外，在内分泌单药治疗方面，我们也看到了新的突破。除了传统的口服选择性雌激素受体调节剂（SERD）外，还有更多新型内分泌药物在研发中，如ARV-471等新一代抗雌激素的药物，以及针对雄激素靶点的内分泌药物。同时，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队提出了HR+/HER2-乳腺癌的精准四分型，即典型雌激素依赖性（SNF1）、免疫原性（SNF2）、增殖性（SNF3）和受体酪氨酸激酶（RTK）驱动（SNF4）亚型；基于分子分型开展的精准治疗策略的探索研究，目前已初步观察到疗效，我们应对此保持关注。
综上，随着医学研究的不断深入和新型药物的不断涌现，我们有理由相信未来HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗前景将更加广阔。
张强教授：确实，在精准医疗的框架下，每种药物找到最适合其治疗的人群，方能提升治疗效果。在后CDK4/6抑制剂时代，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者群体的治疗显得尤为关键。随着我们对乳腺癌生物学机制的深入探索和技术手段的不断进步，我们有理由相信，未来将为这一患者群体提供更多高效的治疗方案。现在，我想请各位专家结合临床实践，分别谈谈在后CDK4/6抑制剂时代，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域还有哪些值得探索的治疗方向？
郝春芳教授：在后CDK4/6抑制剂时代，随着新药的不断涌现，我们确实看到了更多的治疗选择。然而，当选择变得多样化时，临床医生面临的最大挑战是如何为患者做出最优化的治疗决策。这需要我们实现更精准的靶点检测和分型，找到患者对CDK4/6抑制剂产生耐药的原因，并据此制定个性化的治疗方案。
在决策过程中，我们需要综合考虑患者的内分泌治疗机会，以及是否需要转向其他，如ADC药物的治疗路径。值得注意的是，ADC药物往往伴随着化疗的毒性，因此我们需要寻找既能高效治疗又能保证患者生活质量的治疗方式。
此外，我认为未来的治疗可能会向联合治疗的方向发展，尤其是在HR+乳腺癌中。尽管目前联合治疗在HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）中的研究较为广泛，但在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的探索仍相对有限，局限在内分泌领域。因此，我们需要脚踏实地，将现有可及的治疗方案精准化，并期待未来更多新药的出现，为患者提供更多选择。
李曼教授：我完全赞同郝春芳教授的观点。在我看来，未来HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将主要围绕三个方向展开。首先是精准治疗，这需要我们在精准筛选靶点的基础上，开发更多针对特定突变或通路的药物。随着研究的深入，我们有望发现更多有效的靶点，并生产出能够显著改善患者预后的新药。
其次，随着治疗药物的增多，如何合理地安排治疗顺序，即“排兵布阵”，成了一个亟待解决的问题。由于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期相对较长，我们需要在考虑药物疗效的同时，兼顾患者的生活质量，制定出最佳的治疗方案。
最后，我认为全周期、全方位的患者管理同样重要。这包括对患者所使用的药物进行有效管理，以及及时监测和处理不良反应。只有这样，我们才能确保患者能够长时间、高质量地使用这些药物，从而获得最佳的治疗效果。
总之，未来HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将是一个充满挑战和机遇的领域。我们需要不断探索新的治疗方法和策略，以更好地满足患者的治疗需求。
陈文艳教授：在张强教授、郝春芳教授和李曼教授全面而深入的探讨基础上，我想补充几点思考。
首先，寻找并锁定有效的治疗靶点。正如李曼教授所强调的，由于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期相对较长，因此，我们未来的探索方向应聚焦于如何“科学预测”并“有效干预”疾病进程。以即将上市的PI3Kα抑制剂Inavolisib为例，其3期INAVO120临床研究的亮点在于，它能在患者接受一线CDK4/6抑制剂之前，就筛选出可能对CDK4/6抑制剂不敏感的人群，通过联合哌柏西利和氟维司群，逆转这种不敏感状态，并取得了15个月PFS的积极结果，这充分验证了精准治疗的重要性。我们在HR+/HER2-乳腺癌治疗中已经找到了HER2低表达这个靶点，并开发了相应的HER2 ADC药物。未来，我们需要继续深化对疾病机制的理解，以发现更多潜在的治疗靶点。
第二，耐药机制的研究同样至关重要。对于内分泌治疗及CDK4/6抑制剂等联合治疗方案，我们需要深入探索其耐药的具体机制。不同药物组合可能涉及不同的耐药路径，因此，绘制出详尽的耐药图谱将为我们提供宝贵的治疗指导，有助于我们制定更加个性化的治疗方案，从而克服耐药难题。
第三，ADC平台在乳腺癌治疗中的应用前景广阔。随着制药技术的不断进步，我们可以利用ADC平台针对新发现的靶点开发高效低毒的治疗药物。通过优化连接子的设计，我们可以实现药物的精准释放，减少脱靶效应，提高治疗效果。此外，对ADC载药的持续研发，寻找更高效、更低毒的载荷，也是未来有所突破的方向。
综上，通过精准医疗、耐药机制研究和ADC平台应用等多方面的努力，我们有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更加有效的治疗选择，改善他们的生活质量并延长生存期。
张强教授：三位专家的见解非常清晰，主要涵盖了以下三点：
首先，在后CDK4/6抑制剂时代，并非无药可医，而是拥有多种治疗手段。关键在于精准定位患者群体和靶点，同时实施全面的药物管理策略，包括合理的治疗规划和顺序安排。
其次，临床实践的进步与转化医学密不可分。我们期望通过基础科学的努力，揭示内分泌耐药的真正机制，并绘制出详尽的耐药图谱，从而为我们提供科学的预测和干预方法。这样，在后CDK4/6抑制剂时代，我们才能更有效地利用现有药物，为患者带来更好的治疗效果。
此外，随着新药研发的不断推进，我们对新型药物的期待也越来越高。特别是ADC领域，期待通过不断挖掘新靶点和优化载药技术，开发出更加高效、低毒的药物。这些新型药物的应用，有望为后CDK4/6抑制剂时代的乳腺癌患者带来更多生存获益。
张强教授
辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任，主任医师，医学博士
大连理工大学、中国医科大学及大连医科大学肿瘤外科研究生导师
辽宁省“百千万人才”工程百层次人才
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会候任主委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺癌MDT学组副主任委员
中国医学促进会乳腺疾病分会常委
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
先后在MD.Anderson癌症中心及欧洲肿瘤研究所（IEO）的乳腺科进修学习
郝春芳教授
医学博士、硕士生导师
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
陈文艳教授
南昌市人民医院
乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江西抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
京公网安备 11010502033352号