2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那召开。辽宁省肿瘤医院孙涛教授领衔的一项前瞻性的Ⅱ期研究将在大会上进行壁报展示（Poster摘要编号387P），该研究探索了安罗替尼、派安普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC疗效性和安全性，阶段性研究数据显示了联合方案在ORR、DCR及PFS上的显著优势，还验证了其良好的安全性与耐受性，为TNBC患者的精准治疗提供了有力的循证支持。
编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那召开。辽宁省肿瘤医院孙涛教授领衔的一项前瞻性的Ⅱ期研究将在大会上进行壁报展示（Poster摘要编号387P），该研究探索了安罗替尼、派安普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC疗效性和安全性，阶段性研究数据显示了联合方案在ORR、DCR及PFS上的显著优势，还验证了其良好的安全性与耐受性，为TNBC患者的精准治疗提供了有力的循证支持。随着研究的深入，我们期待这一创新疗法能进一步延长患者生存期，提升生活质量，为更多TNBC患者带来治疗希望。
安罗替尼、派安普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC的有效性和安全性
研究背景
三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达的一种分子亚型，约占总乳腺癌病例的15%~20%，与其他乳腺癌亚型相比，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点。传统的治疗手段往往局限于化疗，但对于晚期TNBC患者的效果并不理想。
TNBC作为乳腺癌中最适合接受免疫治疗的亚型，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的策略，其治疗前景随着近年来的科学研究不断明朗。然而，目前PD-1抑制剂联合抗血管生成药物以及化疗治疗晚期TNBC的研究为数不多。本研究是一项单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验，旨在评估安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合派安普利单抗（PD-1抑制剂）以及白蛋白紫杉醇的“靶、免、化”联合方案用于探索晚期TNBC的治疗模式。
研究方法
1、本研究：ALTER-BC-003（NCT05244993）是一项正在进行的多中心、单臂、前瞻性的Ⅱ期研究。
2、纳入不可手术切除的局部晚期或复发转移性未经治疗的三阴性乳腺癌患者。
3、给与派安普利单抗200 mg（第1天）联合安罗替尼12 mg每日一次（第1天至第14天），和白蛋白紫杉醇125 mg/m2（第1天和第8天），21天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
4、主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
2022年7月到2024年3月，该项研究入组了33例晚期乳腺癌患者。中位随访时间为6.54个月（95%CI：2.68～11.43）。在可评估疗效的患者中（26/33），1例患者（3.85%）完全缓解（CR）；20例患者（76.92%）部分缓解（PR），4例患者（15.38%）疾病稳定（SD），1例患者（3.85%）疾病进展（PD）。
客观缓解率（ORR）为80.77%（95%CI：60.65～93.45），疾病控制率（DCR）为96.15%（95%CI：80.36～99.90）。中位PFS为11.14个月（95%CI：8.34～18.04），中位OS尚未达到。6个月OS率为95.83%（95%CI：73.92～99.40），12个月的OS率为80.90%（95%CI：50.05～93.72）。
根据常?不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，最常见的不良事件（AEs）为1级或2级。3级不良事件（发生率≥10%）包括中性粒细胞减少症（33.33%）、白细胞减少（12.12%）和AST升高（12.12%）。有两例4级中性粒细胞减少和一例4级高甘油三酯血症。研究者认为有一例死亡（免疫介导性肝炎）与试验方案中PD-1抑制剂可能有关。
研究结论
派安普利单抗联合安罗替尼和白蛋白紫杉醇的用于一线治疗晚期TNBC具有良好的疗效、且患者整体耐受性良好，并未出现新的安全性信号，期待进一步提升患者的生存获益。
研究者说
该研究之所以能取得成功，主要归功于研究方案的选择——靶向、免疫+化疗三联方案发挥了协同抗瘤作用。
派安普利单抗是一种PD-1抗体，可阻断PD-1与PD-L1/2结合，从而避免肿瘤细胞免疫逃逸。而白蛋白紫杉醇相比传统紫杉醇，可在输送时与白蛋白结合，增加药物在血液中的溶解，并能通过肿瘤高渗透性和滞留效应在肿瘤组织中富集，从而达到高效杀伤肿瘤细胞的目的。
既往研究表明，白蛋白紫杉醇可通过调节免疫系统活性，增强患者对肿瘤的免疫应答，从而对TNBC的治疗产生积极影响。从既往报道的免疫联合化疗研究来看，免疫联合白蛋白紫杉醇IMpassion130研究具有明确OS获益，而采用紫杉醇的IMpassion131研究却获得阴性结果，提示并非所有的化疗药都可与免疫治疗相联合。基于上述两个研究，我们选择了白蛋白紫杉醇作为免疫联合的化疗药物。
安罗替尼是一种靶向VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit的多靶点新型酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
目前该研究结果显示，安罗替尼联合派安普利单抗、白蛋白紫杉醇这种“靶、免、化”三联方案用于TNBC一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为免疫治疗在TNBC一线治疗应用提供了新的循证证据。其次，既往免疫联合化疗治疗TNBC的相关研究探索中，往往基于免疫治疗的方案仅针对PD-L1表达阳性患者才具有显著治疗获益，后续将进一步分析PD-L1表达阴性患者从派安普利单抗+安罗替尼+白蛋白紫杉醇的治疗中获益的情况。同时，未来我们也考虑进行一些疗效相关基因组生物标志物的探索性分析，为中国晚期TNBC患者提供更精准的治疗选择。
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院乳腺内一科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
辽宁省药学药物临床评价研究专业委员会副主委
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