ESMO 2024丨Giuseppe Curigliano、王树森、李惠平教授纵览ADC时代进展,共见T-DXd改写临床实践

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/9/20 17:03:12  浏览量:1447

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会议期间,意大利米兰大学Giuseppe Curigliano教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、北京大学肿瘤医院李惠平教授共同探讨抗HER2 ADC研究进展,共同见证T-DXd改写临床实践之路。

编者按:2024年欧洲内科肿瘤学会(ESMO)年会于9月13日~17日在西班牙巴塞罗那隆重召开,作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一,汇聚了乳腺癌治疗诸多重磅进展。如今,乳腺癌抗HER2治疗已经进入了抗体偶联药物(ADC)时代,DESTINYBreast-06、DESTINYBreast-12研究在此次ESMO年会再次拓宽抗HER2治疗边界,在HER2低表达、HER2阳性脑转移治疗方面取得重要进展。会议期间,意大利米兰大学Giuseppe Curigliano教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、北京大学肿瘤医院李惠平教授共同探讨抗HER2 ADC研究进展,共同见证T-DXd改写临床实践之路。

《肿瘤瞭望》:2024 ESMO在乳腺癌领域带来诸多进展,请谈谈在抗HER2治疗方面有哪些令人印象深刻的重要进展。

Giuseppe Curigliano教授:依我所见,此次ESMO中HER2领域最显著的进展是DESTINYBreast-12研究,评估了德曲妥珠单抗(T-DXd)在伴有稳定性脑转移或活动性脑转移患者中的治疗效果。既往的DESTINYBreast-01、02、03研究显示了T-DXd在脑转移方面的疗效改善,客观缓解率(ORR)接近50%,中位无进展生存期(mPFS)超过1年。DESTINYBreast-12研究再次验证了这一成果,在脑转移患者中12个月PFS率为61.6%,mPFS为11.5个月。从而表明了在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中,可以使用T-DXd治疗以减少或延迟患者局部治疗需求,为患者带来更多获益。
 
王树森教授:数年来,抗HER2治疗一直是诸多重磅会议的研讨热点。2024 ESMO年会带来了许多可改变临床实践的研究,如Giuseppe Curigliano教授提及的DESTINYBreast-12研究,作为一项单臂Ⅲ期研究,其入组的脑转移人群和取得的治疗效果引起了极大关注。随着近年来抗HER2治疗带来的生存时间不断延长,脑转移的问题日渐突出。尽管过去一系列证据提示药物治疗对HER2阳性乳腺癌脑转移具有确定的疗效,但仍需更多证据提升临床医生对系统治疗的信心。DESTINYBreast-01、02、03研究综合分析的初步数据显示了T-DXd对脑转移的治疗效果,此次DESTINYBreast-12研究以263例脑转移患者的样本量再次证实了T-DXd的近期有效率极高,基线可测量脑转移患者ORR达到64.1%,对稳定脑转移和活动性脑转移均有很好的控制效果,同时也带来了较好的PFS结果,极大地增强了我们对乳腺癌系统治疗脑转移的信心,将改写临床实践。
 
另一项DESTINYBreast-06研究针对内分泌经治且未经化疗的HR阳性、HER2低表达乳腺癌,已在ASCO年会中报道了T-DXd较化疗有更显著的疗效。此次ESMO大会则报告了该研究的PRO结果,显示了患者生活质量随着药物疗效的改善而提高。此外,还有更多新型ADC研究展示了抗HER2治疗仍有不断提升的空间,ADC既是今日是热点,也是未来会的发展方向。
 
李惠平教授:我在此次ESMO大会中关注到了很多有意义的研究,如年轻乳腺癌妊娠与否对患者生活质量或生存的影响的报道,反映了目前临床不仅仅重视疗效的提升,还注重改善患者的治疗体验。DESTINYBreast-12研究则也提示我们系统治疗是当前的发展趋势,在脑转移方面T-DXd的应用减少了创伤性治疗,为患者带来更好的治疗体验。除了抗HER2治疗之外,ICARUS-BREAST01研究在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期患者中,应用HER3-DXd带来了53.5%的ORR和9.4个月的mPFS。我国的FABULOUS研究针对BRCA突变的HER2阴性乳腺癌使用PARP抑制剂联合小分子TKI精准治疗获得了11.0个月的mPFS。再者,我国的王树森教授、胡夕春教授也带来了新型ADC等一系列进展,在ESMO舞台展现了中国学者的风采。
 
《肿瘤瞭望》:乳腺癌的抗HER2治疗已经进入ADC时代,请谈谈T-DXd在乳腺癌抗HER2治疗的地位如何?

王树森教授:乳腺癌ADC时代最突出的代表之一即T-DXd。在早期的DESTINYBreast-01研究中,经多线治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者使用T-DXd的ORR达60.9%,mPFS为16.4个月。DESTINYBreast-02研究进一步巩固了该成果,成就了T-DXd后线治疗的标准地位。DESTINYBreast-03研究则展现了T-DXd较恩美曲妥珠单抗(T-DM1)的全面碾压优势,ORR从35%提升至78.5%,mPFS延长4倍以上(28.8个月vs 6.8个月),从而确定了T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌的标准地位。在此基础上,我们十分期待T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌能够再进一步,探索一线应用的效果。除了HER2阳性乳腺癌之外,DESTINYBreast-04、06两项研究更是扩大了抗HER2治疗边界,对HER2-low、HER2-Ultralow患者显示了良好疗效。在脑转移等特殊人群中,DESTINYBreast-12研究也带来了很好的治疗效果。由此可见,以T-DXd为代表的新型ADC药物,正在布局从后线到前线的抗HER2治疗,并拓展了抗HER2边界,还为脑转移患者带来希望,是无愧于建立ADC时代的称呼的。
 
《肿瘤瞭望》:在脑转移方面,此次大会公布了DESTINYBreast-12的初步结果,请评价一下T-DXd在基线脑转移HER2阳性乳腺癌的应用效果,DESTINYBreast-12将对临床实践有何影响?

Giuseppe Curigliano教授:在临床实践层面,T-DXd的治疗搭配和治疗线序是最重要的问题,T-DXd单药或与其他药物联合仍需要考量。过去,HER2CLIMB-02研究显示T-DM1联合酪氨酸激酶抑制图卡替尼可以改善伴脑转移HER2阳性乳腺癌的ORR、mPFS和中位生存期(mOS)。基于HER2阳性乳腺癌二线治疗中T-DXd较T-DM1在mPFS和mOS的优势表现,脑转移患者可能会将T-DXd作为优选方案,随后再考虑其他联合治疗方式。DESTINYBreast-12研究数据的公布预示着未来脑转移患者治疗理念的转变。
 
李惠平教授:DESTINYBreast-12研究是一项样本量较大、证据水平较高的临床研究。该研究共入组了504例患者,其中脑转移患者多达263例,样本量较大。在脑转移患者中T-DXd的ORR表现很好,达51.7%,mPFS长达17.3个月,12个月PFS率为61.6%,为临床研究设计与实践带来了启迪。过去大家普遍认为大分子药物不能透过血脑屏障,但此项研究打破了这一认知,取得了令人满意的结果。此外,图卡替尼等也在HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗中取得了一定的成果。目前看来,在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移时,选择大分子ADC与小分子单抗联用还是单药使用、抑或是孰前孰后尚未可知,仍待后续更多的临床研究去验证。因此,在临床实践中,医生应充分结合自身的临床经验与前沿进展去衡量患者选择用药的风险与获益,以期为患者带来更好的治疗效果。
 
△DB-12研究:总体人群的PFS K-M曲线
 
王树森教授:请问Giuseppe Curigliano教授,在DESTINYBreast-12研究的基础上,您会对伴脑转移的HER2-low乳腺癌患者使用T-DXd吗?

Giuseppe Curigliano教授:在DESTINYBreast-04研究、DESTINYBreast-06研究中,T-DXd在HER2低表达患者展现了很好的疗效,我们也将对其中伴有脑转移的患者表现进行评估分析。在我个人的临床经验中,曾有2-3个伴有脑转移的HER2-low患者表现出了一定抗肿瘤活性,需要进一步收集数据予以证实。无论如何,这都是一个非常值得探索的热点方向。
 
李惠平教授:我非常赞同Giuseppe Curigliano教授的观点。目前DESTINYBreast-12研究已经证实了T-DXd对脑转移患者的疗效,提示T-DXd可能透过血脑屏障发挥作用。因此可推测T-DXd可能在伴脑转移的HER2-low患者中也能产生类似的效果。
 
《肿瘤瞭望》:在HER2-low、HER2-Ultralow方面,DESTINYBreast-06研究为乳腺癌抗HER2治疗带来了更多可能。T-DXd在此方面的疗效及生活质量表现如何?未来抗HER2的治疗边界可能在哪里?

Giuseppe Curigliano教授:DESTINYBreast-06研究是一项前瞻性、随机对照临床研究,旨在评估经1-2线内分泌治疗且未经化疗的HR阳性晚期乳腺癌患者,使用T-DXd较医生选择的化疗方案(TPC)的疗效。该研究允许纳入CDK4/6抑制剂经治患者,主要研究终点为PFS,次要研究终点包括HER2-low、HER2-Ultralow人群PFS、ORR等。该研究结果显示T-DXd较TPC显著提升mPFS,为13.2个月vs 8.1个月,HER2-low与HER2-Ultralow人群表现一致。HER-low人群ORR为56.5%,HER2-Ultralow为61.8%。此次会议中国同道也揭示了PRO数据,T-DXd组患者生活质量得到改善。在此基础上,未来我们需要进一步明确HER2低表达的下限,以期涵盖更多适宜的患者。
 
王树森教授:DESTINYBreast-06研究中T-DXd较TPC显著提升mPFS,为13.2个月vs 8.1个月。该研究TPC组中约60%的患者选择的口服卡培他滨方案,其特点为安全性好,对生活质量影响较小。在该研究的疗效数据公布时,我们对T-DXd带来的生活质量改变更为期待。因此,胡夕春教授在此次ESMO大会中报道的DESTINYBreast-06研究患者报告的结局(PRO)更加令人关注。最终公布的PRO也未令人失望,T-DXd相较于对照组并未影响患者生活质量,有效推迟了患者症状恶化时间,为患者带来了更好的治疗保障;例如T-DXd组疼痛TTD显著延迟,恶化风险降低了49%(22.0个月vs 6.3个月;HR=0.51,95%CI 0.39-0.65);在其他关注的PRO指标方面,T-DXd组相较TPC组还可降低身体机能、疲劳的恶化风险。
 
△DB-06研究:ITT人群疼痛中位TTD
 
△DB-06研究:ITT人群关键PRO指标的TTD

大咖总结
 
Giuseppe Curigliano教授:非常高兴能与同道们一起讨论上述话题。如今中国在欧美已经注册了许多新药临床研究,已成为了引领新药发展不可或缺的力量。回首过去5年,中国已成为完成临床研究最多的国家。在世界飞速变化的大潮中,中国的药企和研究者也已经成为改善临床诊疗水平的中坚力量。我希望未来我们能够与中国的CSCO等行业协会加深合作,共同推动抗癌事业的发展。
 
 
Giuseppe Curigliano教授
医学博士
意大利米兰大学医学院副教授
意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门的负责人
 
王树森教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
 
李惠平教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师,教授,博士生导师,医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of“Breast Cancer Research and Treatment”
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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