编者按：2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于9月13日~17日在西班牙巴塞罗那隆重召开，作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，诸多最新研究成果共同推动了肿瘤学科的全球发展。如今，随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在激素受体阳性（HR+）乳腺癌的日渐普及，基于PIK3CA/AKT1/PTEN变异的后CDK4/6i时代治疗策略也备受关注。在ESMO现场，“肿瘤瞭望”特别采访浙江省肿瘤医院王晓稼教授，就后CDK4/6i时代HR+/HER2-乳腺癌精准治疗方向予以解读。

 

王晓稼教授：PIK3CA/AKT1/PTEN变异在乳腺癌的发生发展中发挥重要的作用，是CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）耐药的主要机制。CDK4/6i+ET是治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线方案，随着其使用范围日渐扩大，因PIK3CA/AKT1/PTEN变异导致耐药的人群也在不断增多。在临床中，存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者预后更差。因此，基于PIK3CA/AKT1/PTEN变异开发的相关抑制剂是CDK4/6i后时代二线及其后的重要的治疗手段，主要是包括了PI3K抑制剂（PI3Ki）、AKT抑制剂（AKTi）和mTOR抑制剂（mTORi），但在该领域的临床研究却相对匮乏。CAPItello-291研究是当前唯一一个大量纳入CDK4/6i经治人群的研究，结果较为理想，研究中应用的卡匹色替将为CDK4/6i治疗后伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群提供当前最优方案。

王晓稼教授：两个研究中的卡匹色替与Inavolisib均为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的抑制剂，Inavolisib是PI3Kα抑制剂（PI3Kαi），卡匹色替是针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的AKTi。在INAVO120研究主要针对于一线治疗时存在内分泌耐药的人群，此类患者均未接受过CDK4/6i治疗，随机分组后予以CDK4/6i+氟维司群+Inavolisib或CDK4/6i+氟维司群，二者的中位无进展生存期（mPFS）分别为15个月vs 7.3个月。Inavolisib组的安全性总体可控，主要≥3级不良事件（AE）发生率为92%，其中≥3级腹泻为16%、≥3级口腔炎为26.5%、≥3级皮疹为17.3%，值得关注的是高血糖发生率达到58.6%，≥3级高血糖为8.6%。

 

在机制方面，由于PI3Kαi主要是针对PI3K变异，所以它对PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路下游的AKT变异可能没有效果。AKT是PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路中最关键的节点，受到PI3K调控，并且调节下游信号的传导。因此，AKTi可全面抑制PIK3CA/AKT1/PTEN变异，对于此类变异的患者均有良好治疗效果。

 

CAPItello-291研究所入组的患者中约有70%为CDK4/6i经治患者，约有41%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异，也包括了一些非突变的患者。该研究主要是使用AKTi卡匹色替联合氟维司群对比氟维司群二线治疗，意向治疗人群（ITT）人群数据显示卡匹色替组的mPFS约延长一倍，为7.2个月vs 3.6个月，PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群与ITT人群表现一致。由于CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌标准二线治疗PFS本身就比较短，所以该研究的结果延长是非常值得肯定的。安全方面，虽不同的研究无法直接比较，但是从数值来看卡匹色替比Inavolisib似乎有更低的趋势，≥3级AE发生率为43%，≥3级的高血糖是2%，≥3级的口腔炎为2%，≥3级皮疹为9.9%，整体AE发生率是不高。值得注意的是腹泻发生率为72%，其中≥3级约为9%。总体而言，卡匹色替在目前所有PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路相关抑制剂中AE表现应该是最轻者之一。

 

综合两个研究来看，CAPItello-291研究的适用人群更广，覆盖了所有HR+/HER2-二线患者，特别是纳入了CDK4/6i经治人群；INAVO120则主要针对HR+/HER2-存在耐药的人群，并予以一线治疗，此类人群占比相对更低。总体而言，我认为此两种PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路抑制剂面对的人群有所不同，研发布局也不一致。卡匹色替目前正在开展HR+/HER2-一线治疗相关研究，Inavolisib亦在开展二线相关研究。此类研究的结果值得期待，也将为HR+//HER2-晚期乳腺癌的治疗带来新的选择，尤其是对CDK4/6i经治或原发耐药人群意义更加重大。如今，美国国家癌症综合网络（NCCN）等指南已推荐对PIK3CA、AKT1、PTEN变异的患者使用卡匹色替作为优选方案。

 

王晓稼教授：PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路变异在HR+/HER2-乳腺癌中十分常见，既有原发内分泌耐药，又有CDK 4/6i经治人群，通常伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的预后更差，需要在发现转移或进展时尽快进行精准检测。如果我们不开展基因检测，则无法优选适合精准治疗的优势人群。尽管部分PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路相关抑制剂仍在研发或上市的路上，但需要认识到基因检测的发展可能更为滞后。2024年ASCO年会报道的一项真实世界研究数据显示，即使在美国，PIK3CA/AKT1/PTEN变异相关检测仍然不足，我们国家可能会更低。我想，基于PAM（PIK3CA/AKT1/PTEN）通路的抑制剂已经得到大家的认可，中外在其加速审批方面也做了相应布局，我国患者实现可及为时不远。因此，我国临床专家应提升对PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测的认知，也希望我国的医院、检测机构、企业等尽快推动PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测的发展，进而及早筛选优势治疗人群，为患者带来更精准的治疗。