对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR突变是最常见的驱动基因。除ex19del和21外显子L858R常见突变外，EGFR ex20ins成为第三大突变亚型。在我国NSCLC患者中，EGFR ex20ins的发生率为0.3%-2.9%，占EGFR突变的2%-5%[1，2]。既往针对EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗多参考无驱动基因突变NSCLC的治疗方案。主要原因在于氨基酸的异常插入或复制造成EGFR酪氨酸激酶结构域的构象改变限制EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）结合，以及插入氨基酸种类、数量以及插入位点不同造就EGFR ex20ins高度异质性，整体治疗获益有限且预后较差[3]。依据既往研究数据显示：一线分别接受三代EGFR TKIs、化疗及免疫联合化疗的客观缓解率（ORR）分别为6.8%、19.5%和18.8%；无进展生存期（PFS）分别为3.0、5.7和4.5个月[4]。由此，EGFR ex20ins晚期NSCLC的一线治疗成为了悬而未决的难题，FAVOUR、CHRYSALIS、WU-KONG系列等临床研究的涌现，为这类患者带来曙光。
崔艺蒙，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科
对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR突变是最常见的驱动基因。除ex19del和21外显子L858R常见突变外，EGFR ex20ins成为第三大突变亚型。在我国NSCLC患者中，EGFR ex20ins的发生率为0.3%-2.9%，占EGFR突变的2%-5%[1，2]。既往针对EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗多参考无驱动基因突变NSCLC的治疗方案。主要原因在于氨基酸的异常插入或复制造成EGFR酪氨酸激酶结构域的构象改变限制EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）结合，以及插入氨基酸种类、数量以及插入位点不同造就EGFR ex20ins高度异质性，整体治疗获益有限且预后较差[3]。依据既往研究数据显示：一线分别接受三代EGFR TKIs、化疗及免疫联合化疗的客观缓解率（ORR）分别为6.8%、19.5%和18.8%；无进展生存期（PFS）分别为3.0、5.7和4.5个月[4]。由此，EGFR ex20ins晚期NSCLC的一线治疗成为了悬而未决的难题，FAVOUR、CHRYSALIS、WU-KONG系列等临床研究的涌现，为这类患者带来曙光。
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士
中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主委，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。沈阳市领军人才。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文50余篇。
崔艺蒙
辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，肿瘤学博士
肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会委员
多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
第一作者发表论文3篇
PAPILLON研究
“难道你还想改变这世界？”“我想试试。”
埃万妥单抗（Amivantamab）是具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体，通过增强免疫细胞导向活性、诱导受体降解及抑制配体结合多重作用机制杀伤肿瘤细胞[5]。从CHRYSALIS研究首战告捷到III期PAPILLON研究“杀出重围”，全面宣告EGFR ex20ins NSCLC的一线治疗正式进入靶向联合治疗时代。
PAPILLON研究是一项全球多中心、随机对照III期临床研究，旨在评估埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）与单纯化疗在EGFR ex20ins突变晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性[6]。主要终点是根据盲态独立中心评估（BICR）评估的无疾病进展生存期（PFS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及中位缓解持续时间（DoR）等。
经BICR评估，相较于单纯化疗组（6.7个月），ACP组的中位PFS为11.4个月，显著延长近1倍（HR=0.395，P<0.0001）；ACP组降低了60%的疾病进展或死亡风险；两组18个月PFS率分别为31%和3%。此外，研究者评估的中位PFS与BICR评估的获益一致（12.9个月vs 6.9个月），疾病进展或者患者死亡的风险降低了62%。
在肿瘤缓解方面，ACP组的ORR比化疗组提高了26%（73%vs 47%，OR=3.0[95%CI 1.8-4.8]，P<0.0001）。与化疗组相比，ACP组的中位至肿瘤缓解时间（TTR）显著缩短（6.7周和11.4周），DoR更长（9.7个月vs.4.4个月）。以上结果说明埃万妥单抗联合化疗能够快速、高效地降低肿瘤负荷，减轻患者痛苦。
在总生存（OS）方面，尽管化疗组有66%的患者在疾病进展后交叉接受二线埃万妥单抗治疗，但ACP组仍显示出OS获益趋势（HR=0.675，P=0.106），2年OS率分别为72%vs 54%。相较化疗组，ACP组降低了33%的死亡风险（HR=0.67;95%CI 0.42-1.09）。由此可见，ACP方案用于一线治疗或将有助于EGFR 20ins突变型NSCLC患者实现全程获益。
安全性方面值得关注。ACP组最常见的≥3级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（11%）、皮疹（11%）及贫血（11%）。输液反应及静脉血栓栓塞发生概率极高，显著增加治疗风险。随后，皮下注射形式的开发降低不良事件的发生，提高了患者的依从性。尽管如此，从FLAURA2研究可以看出，即便看到显著的生存获益且耐受可控的情况下，临床实践上对于这种联合模式的接受度依然显著低于单药模式。总之，追求高效低毒与便捷的结合才是“王道”。
WU-KONG系列研究
“若前方无路，我便踏出一条路！”
舒沃替尼具有柔性的苯胺基结构，更灵活地占据三磷酸腺苷(ATP)结合口袋，是一种针对多种EGFR突变亚型的、高选择性的EGFR TKI[7]。
WU-KONG1/6分别是全球多中心和中国研究者发起的I/II期研究，主要纳入了未经治疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗（剂量：200mg QD或者300mg QD）[8-9]。
WU-KONG1研究结果提示，IRC评估整体人群的ORR率达78.6%，100%观察到靶病灶缩小。中位随访时间11.5个月，舒沃替尼300mg组mPFS达12.4个月。WU-KONG6研究结果提示，IRC评估整体人群的ORR率达61%，超90%观察到靶病灶缩小。
安全性方面，和既往二/后线报道一致，大多数治疗期间不良事件(TEAEs)为CTCAE 1-2级。最常见的≥3级TEAEs包括肌酸磷酸激酶升高(14.3%)、腹泻(7%)、脂肪酶升高(5.3%)和贫血(5.3%)，没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。
从ORR及mPFS来看，舒沃替尼展现了出色的抗肿瘤活性，I/II期研究结果可谓是旗开得胜，口服给药的便捷性及良好的耐受性更是锦上添花。乾坤未定，你我皆是黑马；乾坤已定，我便逆转乾坤。目前，III期WU-KONG28研究方兴未艾，在这片浪潮中真正闹海的“魔童哪吒”最终花落谁家？舒沃替尼值得期待。
FAVOUR研究
“龙角不是枷锁，是刺破宿命的双剑”
2023年WCLC上公布了伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的1b期临床研究数据。FAVOUR研究主要纳入EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，随机接受伏美替尼不同剂量组治疗[10]。其中1/3为初治患者，在试验中接受3倍剂量（240mg QD）伏美替尼治疗。
IRC的评估结果显示，初治240mg队列的ORR为78.6%，DCR为100%，mDOR为15.2个月。mPFS数据未出，预计会超过10个月。
安全性方面，最常见的TRAEs包括腹泻、贫血、口腔溃疡。初治组≥3级的TRAE发生率为13%，未出现治疗相关不良事件导致停药或死亡。
综上所述，FAVOUR研究结果提示三倍剂量伏美替尼对EGFR ex20ins突变NSCLC的一线治疗有较好疗效的同时不良反应仍然可耐受。仿似“责任与理想的平衡者”敖丙一样，伏美替尼不仅针对EGFR敏感突变靶点，对EGFR其他亚型的疗效依然不减。当然，FAVOUR研究是一个样本量较小的I期研究，其结果能不能在大样本研究中再现有待验证。III期FURVENT（FURMO-004）研究已经启动，期待研究结果公布为此类患者新增治疗选择。
总结
EGFR ex20ins突变NSCLC因异质性强，传统治疗方案疗效甚微，患者预后不佳。在这EGFR ex20ins条赛道上，埃万妥单抗率先出圈，PAPILLON研究为其提供了强有力的数据支持，PFS、OS的获益令人振奋，但联合模式的安全性尚令人担忧。包括WU-KONG28以及FURVENT研究等新的入局者纷纷宣战，如同灵珠与魔丸的碰撞，万龙甲与天雷劫的对抗，结果令人翘首跂踵。随着临床实践的持续探寻与新药研发的更迭，未来会呈现更多高效低毒的治疗方案，旨在为EGFR ex20ins突变NSCLC患者迎来新的生机与希望。
参考文献
[1]Burnett H，Emich H，Carroll C，et al.Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer:A systematic literature review.PLoS One.2021 Mar 8;16(3):e0247620.
[2]Xu CW，Wang W X，Wang D，et al.Pemetrexed-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 20 insertion mutation:a multicenter study.Transl Lung Cancer Res，2020，9(5):1853-1861.
[3]Robichaux JP，Elamin YY，Tan Z，et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER 2 exon 20-selective kinase inhibitor in nonsmall cell lung cancer.Nat Med，2018，24(5):638-646.
[4]Kwon CS，Lin HM，Crossland V，et al.Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation:a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes.Curr Med Res Opin，2022，38(8):1341-1350.
[5]Dorta-Suárez M，de Miguel M，Amor-Carro O，et al.The state of the art of EGFR exon 20 insertions in non-small cell lung cancer:Diagnosis and future perspectives.Cancer Treat Rev.2024;124:102671.
[6]Zhou CC，Tang KJ，Cho BC，et al.Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions.N Engl J Med.2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
[7]Wang，M，Yang，J，Mitchell，P，et al.987P Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations:Preliminary analysis of WU-KONG6，the first pivotal study.ANN ONCOL.2022;33;S1003-S1004.
[8]Yang，J，Doucet，L，Wang，M，et al.A multinational pivotal study of sunvozertinib in platinum pretreated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations:Primary analysis of WU-KONG1 study.J CLIN ONCOL.2023;42(16_suppl):8513-8513.
[9]Wang，M，Fan，Y，Sun，M，et al.Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation(WU-KONG6):single-arm，open-label，multicentre，phase 2 trial.LANCET RESP MED.2023;12(3):217-224.
[10]Han，B，Zhou，C，Wu，L，et al.1210P Preclinical and preliminary clinical investigations of furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions(20ins).ANN ONCOL.2021;32 S964.
京公网安备 11010502033352号