肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者群体是精准医疗的典范，ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）的研发持续更新迭代。第三代ALK-TKI洛拉替尼（Lorlatinib）的CROWN研究在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC）以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）三大顶尖国际会议相继发布研究成果，引发业界广泛关注。为促进业内同道间的知识共享与思维碰撞，《肿瘤瞭望》邀请石门县人民医院李锋教授、河南省肿瘤医院赵艳秋教授、龙岩市第一医院陈志勇教授、巩义市人民医院冯子龙教授和泽州县人民医院司新珍教授针对2024 ESMO发布的CROWN亚洲亚组数据[1]进行深入解读。
导言：肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者群体是精准医疗的典范，ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）的研发持续更新迭代。第三代ALK-TKI洛拉替尼（Lorlatinib）的CROWN研究在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC）以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）三大顶尖国际会议相继发布研究成果，引发业界广泛关注。为促进业内同道间的知识共享与思维碰撞，《肿瘤瞭望》邀请石门县人民医院李锋教授、河南省肿瘤医院赵艳秋教授、龙岩市第一医院陈志勇教授、巩义市人民医院冯子龙教授和泽州县人民医院司新珍教授针对2024 ESMO发布的CROWN亚洲亚组数据[1]进行深入解读。
李锋教授：大家好，我是来自石门县人民医院的李锋医生。CROWN研究（NCT03052608）全球人群数据表明，洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的中位无进展生存（mPFS）超过60个月[2]。洛拉替尼作为晚期ALK阳性NSCLC治疗的重要药物，其亚裔人群治疗数据对于中国患者具有重要参考价值，备受业内关注。2024 ESMO再次公布了CROWN研究中亚裔人群的分析结果，这些数据对于ALK阳性NSCLC治疗带来哪些启示？
赵艳秋教授：大家好，我是河南省肿瘤医院赵艳秋医生。CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床试验，旨在评估洛拉替尼vs克唑替尼在初治的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存（PFS）。在CROWN研究中，120例亚洲患者（占意向治疗[ITT]总人群的41%）被随机分配接受洛拉替尼（n=59）或克唑替尼（n=61）治疗，其中中国患者的占比分别为42.4%和37.7%。2024 ESMO发布了一项亚洲亚组的事后分析，包括研究者（INV）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、颅内（IC）ORR（IC-ORR）、颅内疾病进展时间（IC-TTP），以及安全性和生物标志物分析。
亚洲亚组PFS刷新记录，与ITT人群一致
经过中位62.4个月随访，洛拉替尼组的mPFS未达到（NR；95%CI:64.3-NR），95%置信区间（CI）下限已达64.3个月；而克唑替尼组在中位55.1个月随访后的mPFS仅为9.2个月（95%CI:7.2-12.7）（HR=0.22；95%CI:0.13-0.37）。洛拉替尼组5年PFS率为62.8%（对照组7%），意味着约63%的患者在5年后未见疾病进展或死亡，较对照组降低了78%疾病进展或死亡风险。洛拉替尼治疗亚洲患者的PFS获益与ITT人群（INV mPFS为NR，5年PFS率为60%）高度一致，“长拖尾”生存曲线稳健延续，为患者带来了持续生存的希望。此外，洛拉替尼在携带EML4-ALK变异亚型V1/V3及不同TP53突变状态的亚洲患者中的mPFS均为NR，相比对照组显著获益。
在亚洲亚组，不同ELM4-ALK变异亚型和TP53突变状态患者的疗效数据
全身/颅内ORR强劲，亚洲亚组和整体人群一致
本次报告的亚洲患者数据中，洛拉替尼组和克唑替尼组的ORR为81.4%vs 59.0%，与ITT人群的ORR（81%vs 63%）高度一致，证明洛拉替尼的疗效在不同种族中没有差异，无论在全球人群还是亚洲人群中都可以带来显著疗效。
亚洲亚组的ORR和颅内ORR
在CROWN试验的洛拉替尼组（n=59）和克唑替尼组（n=61），基线脑转移患者占比分别为22.0%和26.2%。在基线脑转移患者中，洛拉替尼治疗的IC-ORR达到了69.2%（对照组仅为6.3%），缓解深度均为完全缓解（CR），意味着近70%患者的颅内靶病灶消失。
除此之外，洛拉替尼组的中位IC-TTP为NR（95%CI:NR-NR），而克唑替尼组为14.6个月（95%CI:9.2-27.4）（HR=0.01；95%CI:0.01-0.11），意味着洛拉替尼可持久控制颅内疾病进展。HR低至0.01，即相对于克唑替尼，洛拉替尼可降低颅内疾病进展风险高达99%，这对于提升患者生活质量与延长生存期具有重大意义。更值得注意的是，洛拉替尼组的无颅内进展率为97.6%，远高于克唑替尼组16%。
亚洲亚组的IC-TTP
兼顾安全性和生活质量，长期治疗的安心之选
安全性同样是评估药物疗效不可或缺的维度。在Ⅲ期CROWN研究较长随访期内，亚洲亚组的安全性与全球人群一致，未观察到新的安全信号，常见不良事件易于管理。洛拉替尼在全球人群和亚裔人群中都表现出良好的耐受性，总体不良事件可控，这不仅有助于改善患者的生活质量，还能提升治疗依从性，为长期治疗的可持续性提供保障。
小结
CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼用于ALK阳性NSCLC亚洲患者的一线治疗显著延长PFS，有效控制全身和颅内疾病，预防或延缓脑转移，且长期使用安全，疗效和安全性结果与总人群的结果一致。这些数据进一步支持洛拉替尼作为基线有/无脑转移ALK阳性晚期NSCLC患者的一线优选。
李锋教授：CROWN亚洲亚组分析包括洛拉替尼一线治疗EML4-ALK V1/V3和不同TP53突变状态患者的数据。与其他ALK-TKI的亚洲人群数据相比，洛拉替尼的5年亚洲人群数据有何亮点？
陈志勇教授：我是来自龙岩市第一医院的陈志勇医生。ALK融合基因的常见配体为EML4基因，其中最常见的亚型是V1和V3变异体，约占75%-80%[3]。携带EML4-ALK变异亚型V3和合并TP53突变是预后不良因素，属于既往ALK-TKI较为难治的患者，但CROWN全球和亚洲人群数据显示洛拉替尼有望为这两类患者的治疗带来突破。
针对III期临床试验的数据进行非头对头对比，洛拉替尼一线治疗EML4-ALK V1/V3及合并TP53突变NSCLC患者的mPFS均远超二代ALK-TKI。对于EML4-ALK V1，洛拉替尼在ITT人群中的INV mPFS为64.3个月，而阿来替尼ALEX试验中的INV mPFS为34.8个月[4]，布格替尼ALTA-1L试验中BIRC mPFS为29个月[5]。对于EML4-ALK V3，洛拉替尼的INV mPFS为60个月，阿来替尼在ALEX试验中的INV mPFS为17.7个月[4]，布格替尼在ALTA-1L试验中BIRC mPFS为16个月[5]。对于合并TP53突变，洛拉替尼的INV mPFS长达51.6个月[2]，布格替尼ALTA-1L试验中BIRC mPFS为18个月[5]。
2024 ESMO发布的CROWN亚洲亚组数据与全球人群的结果一致：洛拉替尼在携带EML4-ALK变异亚型V1/V3及合并TP53突变NSCLC患者中的mPFS均为NR，PFS HR分别为0.11、0.15和0.28。HR值越小，表明洛拉替尼组相对于对照组的优势越显著，这三类患者均获得显著PFS获益。
小结
无论EML4-ALK变异体类型以及是否合并TP53突变，洛拉替尼均能为ALK+NSCLC患者带来获益。
李锋教授：洛拉替尼一线mPFS突破5年，奠定了晚期NSCLC治疗领域的新标杆。您如何看待这一数据对肺癌患者走向临床治愈的推动作用？
冯子龙教授：我是巩义市人民医院的冯子龙医生。国内外正在积极探索肺癌慢病化管理，逐步推动肺癌最终走向临床治愈。ASCO首次提出“临床治愈”的概念，将肿瘤“治愈”定义为肿瘤患者治疗后无复发迹象，且生存时间至少5年。目前在我国，乳腺癌的5年生存率超过了80%，宫颈癌的5年生存率超过了60%，肺癌总体的5年生存率仍未超过30%[6]，但ALK阳性NSCLC患者经过ALK-TKI靶向治疗可获得显著生存获益。随着ALK靶向药物持续更新迭代，其抗肿瘤活性和中枢神经系统（CNS）穿透性更强，抗ALK突变谱更广，PFS数据不断延长，为ALK阳性NSCLC患者走向“临床治愈”创造了条件。
ALK-TKIs更新迭代，mPFS不断延长
第一代ALK-TKI在注册性Ⅲ期临床试验中的一线mPFS为10.9个月[7]。第二代ALK-TKI的一线mPFS仅为16.8-34.8个月[5，8-10]。第三代ALK-TKI洛拉替尼的一线mPFS超过60个月，较阿来替尼（INV评估mPFS：34.8个月）[9]、布格替尼（INV评估mPFS：30.8个月）[5]和恩沙替尼（BIRC评估mPFS：25.8个月）[10]延长>25个月。
洛拉替尼组的2年、3年、4年和5年PFS率分别为70%、65%、63%和60%（INV评估），60%的患者实现了5年无进展生存[2]。5年是癌症治疗迈向治愈的重要里程碑，意味着再次复发转移的几率显著降低，可被认为是临床治愈。二代ALK-TKI阿来替尼的2年、3年和4年PFS率分别为56.6%、46.4%和43.7%（INV评估）[9]，布格替尼的2年、3年和4年PFS率为56%、45%和36%（INV评估）[5，11]，而且二代ALK-TKI均未报道5年PFS率。
PFS优于二代ALK-TKI，亚裔患者数据优异
在CROWN研究亚洲亚组中，洛拉替尼组的mPFS为NR，95%置信区间（CI）下限已达64.3个月，远长于二代ALK-TKI治疗亚洲患者的一线mPFS数据。阿来替尼在ALEX研究亚裔患者中的INV mPFS为34.8个月[4]，在亚洲人群开展的ALESIA研究中INV mPFS为41.6个月[12]。布格替尼在Ⅲ期ALTA-1L亚裔患者中的BIRC mPFS为24个月，INV mPFS为26.7个月[13]。塞瑞替尼在ASCEND-4研究亚裔患者中的BIRC mPFS为26.3个月[8]。
综上，第三代ALK-TKI洛拉替尼在全球人群和亚裔人群中一线mPFS均超过60个月，5年PFS率分别为60%和62.8%。PFS作为OS的重要替代指标，不仅预示着治疗对患者产生积极影响，更是衡量其生活质量的重要标尺。洛拉替尼以突破60个月的超长mPFS，创ALK靶向治疗领域的新里程碑，确保了患者在长期治疗周期内病情的稳定，无需担心因耐药而导致治疗失败，增加患者长期生存和迈向治愈的可能性。
小结
洛拉替尼为超过半数的ALK阳性晚期NSCLC患者带来5年的无进展生存期，超越了既往ALK-TKI的表现，大幅度改善生活质量，强势引领ALK阳性晚期NSCLC慢病化及走向“临床治愈”。
李锋教授：尽管存在血脑屏障（BBB），脑仍然是肺癌常见的转移部位之一。脑转移是影响ALK阳性NSCLC生存预后的重要“拦路虎”，采用小分子大环酰胺结构的洛拉替尼在颅内疗效方面有何优势，一线治疗如何更好地制定脑转移防治策略？
司新珍教授：我是泽州县人民医院司新珍医生。脑转移已成为NSCLC患者治疗全程管理中的重大挑战，在携带驱动基因突变的患者中尤为突出。脑转移发生后，NSCLC患者的总生存期显著降低，根据《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》，其自然平均生存时间仅有1~2个月[14]。肺癌脑转移患者的治疗目标是治疗转移病灶，改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
ALK阳性NSCLC中脑转移高发且多发，因此临床用药的重要考量因素包括药物穿透血脑屏障、治疗脑转移的能力，重视体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标，比如颅内CR率。一二代ALK-TKI均为长链状化合物，其中二代ALK-TKI的颅内CR率仅为9.1%-33.3%[8，11，15]，且阻遏脑转移的疗效也有限。第三代ALK-TKI洛拉替尼在设计上采用大环酰胺结构，相比二代ALK-TKI分子量更小，亲脂性更高，受药物外排影响小[16]，因此可增强穿透血脑屏障的能力，提升了颅内药物浓度，进而改善治疗脑转移的疗效和预防脑转移的脑保护效果。
无论基线有/无脑转移，洛拉替尼均有较好颅内疗效
在CROWN研究的全球ITT人群，洛拉替尼5年一线治疗使92%的患者无颅内进展（与3年随访数据一致），降低94%的颅内进展风险（HR=0.06），阻遏脑转移进展。其中，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组（n=114）和克唑替尼组（n=109）的mPFS分别为NR和10.8个月（HR=0.24），5年PFS率分别为63%和10%，5年无颅内进展率高达96%，彰显了洛拉替尼在强效护脑、延长无瘤状态方面的显著优势。基线有可测量脑转移患者的IC-ORR为92%，CR率为58%，即洛拉替尼让近60%基线可测量脑转移患者的颅内病灶完全消失，表明其具有更大程度缓解颅内病灶的能力。
洛拉替尼阻遏脑转，亚裔人群与ITT人群一致
CROWN亚洲亚组分析显示，洛拉替尼组的IC-ORR为69.2%，相比对照组（6.3%）翻了十倍之多，而且洛拉替尼的颅内缓解均为CR，充分证实洛拉替尼能够让ALK阳性NSCLC亚洲患者的颅内病灶实现深度缓解。洛拉替尼组的IC-TTP为NR，相比克唑替尼组降低了99%的颅内进展风险。洛拉替尼组的5年无颅内进展率为97.6%，相比对照组（16%）翻了6倍之多，意味着洛拉替尼可有效阻遏脑转移的发生。
综上，洛拉替尼独特的大环结构赋予了其更强的抗肿瘤活性、更广泛的抗ALK突变谱以及更强的血脑屏障穿透力。洛拉替尼强效入脑，不仅有效控制脑转移，对于基线无脑转移患者还能阻遏脑转移的发生，实现防治并举。这些优势使洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC基线无脑转移人群和基线有脑转移人群的一线治疗中表现出卓越的疗效。最新出炉的《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》也将洛拉替尼列为初治ALK阳性NSCLC脑转移患者的一线优选[16]。
小结
洛拉替尼作为一种强效的第三代ALK-TKI，具有独特的化学结构和优异的药理特性，其大环酰胺基团和紧凑的结构使其能够更紧密地结合ALK激酶，从而发挥更强的抗肿瘤活性，拥有更广的抗ALK突变谱以及更高的血脑屏障穿透性，有效逆转/阻遏脑转移，助力PFS取得不断突破，使肺癌慢病化管理的目标触手可及。
总结
CROWN试验亚洲人群5年随访结果显示，一线使用洛拉替尼具有整体疗效显著、颅内强效及有效阻遏脑转移、安全性特征良好和不良反应易于管理等优势，可为患者带来前所未有的生存获益与治疗体验上的飞跃，与全球人群的疗效和安全性结果一致，进一步夯实了洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线治疗优选的地位。在第三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗的基础上，患者还能够通过多种序贯方案持续获益，采用“3+X”模式铺设“治愈”之路。在临床实践中，越来越多的临床医生将“好药先用”的“3+X”治疗模式作为其靶向治疗排兵布阵的首选策略，期待更多研究结果公布，为临床医生的精准用药和策略优化提供指导。
专家简介
李锋教授
副主任医师，肿瘤科31病区主任
常德市抗癌协会副理事长
常德市肿瘤化疗质控中心副主任
湖南省抗癌协会临床肿瘤化疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员
湖南省健康管理学会肿瘤康复专业委员会委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤专业委员会委员
湖南省医促会临床肿瘤学与MDT委员会委员
赵艳秋教授
主任医师，二级教授
1989年毕业于中山医科大学
哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
河南省肿瘤医院内科副主任
河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省生命关怀协会肺癌专业委员会主委
作为PI参与和主持肺癌相关临床试验100多项，发表在JAMA，Lancet，JTO等高级别学术期刊上论文40余篇，最高影响因子120分
陈志勇教授
龙岩市第一医院肿瘤内科行政主任主任医师
中国研究型医院学会肝癌治疗组委员
福建省海峡医药卫生交流协会小细胞肺癌学组副组长
福建省抗癌协会肿瘤内科治疗委员会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
福建省海峡肿瘤防治协会精准医学专业委员会常务委员
福建省中西医结合协会介入治疗专业委员会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤介入治疗专业委员会委员
福建省化疗质控中心委员
龙岩市医学会肿瘤内科分会主任委员
龙岩市抗癌协会副会长
龙岩市化疗质控中心副主任
冯子龙教授
副主任医师
巩义市人民医院肿瘤放疗病区主任
河南省老年学会肿瘤放疗分会常委
河南省医院协会消化道肿瘤综合诊疗管理分会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会青年委员
河南省呼吸与重症学会肺癌分会青年委员
郑州市抗癌学会放疗分会委员
司新珍教授
副主任医师
泽州县人民医院肿瘤科二病区主任
中华中西医结合肿瘤专业委员会委员
山西省抗癌协会胃癌专业委员会委员
山西省抗癌协会化疗专业委员会委员
山西省抗癌协会老年专业委员会委员
晋城市医学会肺结节联盟委员会委员
晋城市肿瘤专业委员会委员
晋城市血液病专业委员会委员
参考文献
[1]Wu YL，et al.First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+non-small cell lung cancer(NSCLC):5-year outcomes from the CROWN study.2024 ESMO.Presentation Number 1279P.
[2]Solomon BJ，et al.Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer:5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J].Journal of Clinical Oncology，2024:JCO.24.00581.
[3]Zhang SS，et al.Going beneath the tip of the iceberg.Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive(ALK+)NSCLC.Lung Cancer.2021 Jun 12;158:126-136.
[4]Camidge DR，et al.Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion varianton the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non–smallcell lung cancer in the global phase III ALEX study[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14(7):1233-1243.
[5]Camidge DR，etal.Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor–naïve advanced ALK-positive NSCLC:final results of phase3 ALTA-1L trial[J].Journal of Thoracic Oncology，2021，16(12):2091-2108.
[6]ZengH，et al.Cancer survival statistics in China 2019-2021:a multicenter，population-based study.J Natl Cancer Cent.2024;4(3):page.DOI:10.1016/j.jncc.2024.06.005
[7]Solomon BJ，et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer N Engl J Med.2014;371(23):2167-2177.
[8]Soria JC，et al.First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer(ASCEND-4):a randomised，open-label，phase 3 study.Lancet.2017;389(10072):917-929.
[9]Mok T，et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J].Annals of oncology，2020，31(8):1056-1064.
[10]Horn L，et al.Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2021 Nov 1;7(11)1617-1625.
[11]Camidge D R，et al.Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor–naive ALK-positive non–small cell lung cancer:second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial[J].Journal of Clinical Oncology，2020，38(31):3592-3603.
[12]Ahn MJ，et al.Efficacy and Safety of Brigatinib Compared With Crizotinib in Asian vs.Non-Asian Patients With Locally Advanced or Metastatic ALK-Inhibitor-naïve ALK+Non-Small Cell Lung Cancer:Final Results From the PhaseIII ALTA-1L Study.Clin Lung Cancer.2022 Dec;23(8):720-730.
[13]Zhou C，et al.Alectinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Treatment-naïve Advanced ALK-Positive NSCLC:Five-YearUpdate From the Phase 3 ALESIA Study.JTO Clin Res Rep.2024 Jun 27;5(9):100700.
[14]中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志，2021，43(3):269-281.
[15]Gadgeel S，et al.Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive(ALK+)non-small-cell lung cancer:CNS efficacy results from the ALEX study.Ann Oncol.2018 Nov 1;29(11):2214-2222.
[16]中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会脑转移协作组.中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）[J].中国肺癌杂志，2025，28(1):1-21.
京公网安备 11010502033352号