细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）是细胞周期进展和RNA转录的关键调节因子。CDKs的发现及特性研究获得了2001年诺贝尔奖。在细胞周期中，CDK4/6/2和CDK1是细胞周期机制的核心组分，调控细胞周期各阶段间的转换。具有转录作用的CDKs包括CDK7、CDK9和CDK12，负责RNA聚合酶-II C末端结构域（CTD）的磷酸化，并调控转录的启动、延伸及加工。临床试验中的化合物包括：①选择性CDK4/6抑制剂；②靶向CDK1/2和CDKs转录的低选择性抑制剂。

　　在肿瘤中发现了CDKs及相关蛋白的改变。在乳腺癌中，CDKs与许多分子亚型、预后和对治疗的反应密切相关。过去便提出了阻断CDKs的理念，但第一代CDK阻滞剂无显著的临床活性且副作用明显。正如其他分子靶向药物，除了选择适当的化合物，筛选出可获益的患者群是临床成功的关键。因此，直到近期才在临床上取得成功。

靶向CDK4/6

　　选择性CDK4/6抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌中已成功应用，证实这些细胞周期激酶可成为抗肿瘤药物的作用靶点。Palbociclib（PD-0332991， Pfizer）是首创的CDK4/6特异性阻滞剂。临床前研究显示，ER阳性乳腺癌模型对palbociclib引起的生长抑制最敏感，且与抗雌激素治疗联合应用可产生协同性增殖抑制作用（Finn et al， Lancet Oncolog 2009）。这些数据为II期临床试验Paloma-1/TRIO 18提供了理论假说，该试验将palbociclib+来曲唑联合组与来曲唑单药组进行比较（Finn et al Lancet Oncolog 2015）。研究结果显示，联合组的PFS显著延长，基于此结果，palbociclib联合来曲唑成为绝经后进展期ER阳性乳腺癌的一线用药策略。常见毒副反应包括嗜中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲劳。此后，在进一步的研究中与氟维司群的联合应用得到了相似的获益，且毒副反应也相似（Turner et al， NEJM 2015）。最近，一些针对乳腺癌及其他恶性肿瘤的CDK4/6抑制剂也在研发阶段，如abemaciclib （LY2835219， Eli Lilly）和ribociclib（LEE011， Novartis）。

靶向CDK1& CDK2

　　Cyclin E-CDK2活性的提高在一定程度上可导致对CDK4/6抑制剂的抵抗（也是HER2+乳腺癌对曲妥珠单抗发生获得性耐药的机制）。为此，有效的CDK2抑制药物正在研发中，如BAY1000394和CYC-065。

　　在三阴性乳腺癌（TNBC）和相应干细胞中同样发现cyclin E-CDK2的活性增高，此种情况下CDK抑制剂可能有效。在MYC过表达的TNBC中，CDK1可能也是一个重要的靶点，其产生的综合致死性相互作用关系已有证明。

靶向CDK1 & CDK12

　　最近，已有关于CDKs与DNA损伤及修复之间的相互作用机制的研究。例如，DNA损伤位点对BRCA1的有效募集需要CDK1的参与。因此，CDK1抑制剂可干扰DNA的同源重组修复，导致通过此机制修复的三阴乳腺癌对PARP抑制剂敏感。

　　此外，CDK12调控大量同源重组途径中的基因转录的延长及加工。BRCA缺陷的细胞可能动员同源重组修复来逃脱PARP抑制剂，考虑到这种复杂机制，可以在应用PARP抑制剂的同时联合CDK12抑制剂抑制同源重组修复中多个基因，这种联合应用是使肿瘤细胞对药物再次敏感的有效策略。

靶向CDK7

　　CDK7也成为热门研究方向，通过抑制CDK7可抑制超级增强子相关基因的表达，而超级增强子也被认为是一种致癌因素。在TNBC中发现了此类基因群，研究发现相应细胞系和源于患者的异种移植（PDX）模型对THZ1（一种新型共价CDK7抑制复合物）高度敏感。

多靶点抑制

　　Dinaciclib是已知的CDK1、2、5、9抑制剂，且同时具有强效CDK12抑制活性。在TNBC细胞中的作用机制包括：①使RNA聚合酶-II CTD的磷酸化水平降低并抑制DNA损伤反应组分的表达；②可修复模拟CDK12剥夺反应的基因；③Dinaciclib可干扰同源重组修复，使通过同源重组修复的细胞对PARP抑制剂敏感。在BRCA1突变的TNBC细胞系和PDX模型中证实，Dinaciclib通过作用于同源重组途径可逆转这些获得性或原发性的PARP抑制剂抵抗。此外，同源重组缺陷的PDX模型表现出对PARP抑制剂单药应用的敏感性，此时，dinaciclib可由对肿瘤的长期生长抑制转化为持续性抑制。

　　总之，现有数据显示，多个CDK家族成员都是乳腺癌单药或联合用药策略的靶点。

会议摘要：

　　[MS1-1] Shapiro G. Dana-Farber Cancer Institute. Beyond CDK 4/6: Targeting additional cell cycle and transcriptional CDKs in breast cancer.

　　[MS1-2] Finn R. UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.Targeting CDK 4/6 in breast cancer.