局部晚期直肠癌的术前放化疗

　　对于局部晚期直肠癌，2016年的NCCN指南提倡术前进行长程同步放化疗（卡培他滨/持续5-FU灌注/滴注）或者短程放疗（非T4），术后行辅助化疗。而ESMO指南是基于危险度的个体化治疗，根据直肠癌的T分期、肿瘤部位（中上段、中下段、超低位）、MRF是否受侵，来选择术前长程同步放化疗还是短程放疗，以及术后的辅助治疗方案。

　　直肠癌术前放化疗可分为两种模式：（1）“美国模式”即长程同步放化疗，在每周5次、持续5周放疗（2Gy×5d×5w）的同时，服用卡培他滨1650mg/m2/d1-5每周，间隔6-8周之后，进行TME手术。（2）“北欧模式”即短程放疗，5天连续大剂量放疗（5Gy×5次）后间隔1-10天即刻行TME手术。另一种形式为5Gy×5次的短程放疗结束后，等待6-8周再行TME术。

　　术前放化疗模式的对比研究

　　（1）短程放疗+TME vs. TME

　　瑞典（N=1168）、荷兰（N=1861）、英国（N=1350）均进行了此项研究，结果表明，对于I-III

　　期可手术切除的直肠癌（T1-3，N任何），包括上段直肠癌，相对于单纯手术，短程放疗+手术的模式可使局部复发显著减少（3个研究的P值均小于0.001），总生存期OS除了瑞典研究（38% vs. 30%， P = 0.008）其余两项研究两组间无明显差别。

　　（2）长程放疗vs.长程放化疗

　　法国研究（N=762）、EORTC研究（N=1011）表明，对于局部晚期中低位直肠癌患者（T3/4或N+），术前长程放化疗较术前长程放疗可以显著降低术后10年的局部复发率（术前CRT vs. 术前RT：法国研究为8% vs. 16%，P<0.05；EORTC研究为12% vs. 22%，P<0.001），但两个研究两组间生存期OS没有显著差异。

　　（3）短程放疗vs. 长程放化疗

　　对于可手术切除的II/III期直肠癌，波兰研究（N=312）中位随访了48个月，发现短程放疗可以显著减少3-4度急性毒副反应的发生（3% vs. 18%，P<0.001），但是长程放化疗可以获得更高的pCR率（1% vs. 16%，P<0.001）和更低的CRM环周切缘阳性率（13% vs. 4%，P=0.02），但两者在保肛率和局部复发率方面没有明显差异。另一项Trans-Tasman研究（N=326）中位随访了5.9年，同样发现短程放疗的急性毒性较小（2% vs. 28%，P<0.001），但是长程放化疗获得ypT0的比例更高（1% vs. 15%，P<0.001），但两者在保肛率和局部复发率方面没有明显差异。所以两种模式各有优点：短程放疗急性毒性更少，患者更方便，费用更低；而长程放疗降期效果更好，手术并发症更少，与化疗联合使用更安全。

　　短程/长程放化疗±新辅助化疗

　　今后治疗模式的发展方向，是各自围绕两种放/化疗模式进行新辅助治疗。比如“短程放疗+新辅助化疗+TME手术”，“短程放疗+6-8周间隔+TME手术”，“长程放化疗+新辅助化疗+TME手术”，“新辅助化疗+长程放化疗+TME手术”，“新辅助化疗+TME手术”等模式。

　　（1）短程放疗+新辅助化疗

　　现已有波兰II期和III期研究全文发表，另有一项荷兰多中心的RAPIDO研究和中国多中心的STELLAR研究正在进行中。

　　波兰III期研究结果显示，“短程放疗+新辅助化疗+TME手术”模式比“放化疗+TME手术”模式的急性毒性更低（P=0.006），放疗依从性提高，表现为放疗降低剂量、时间延长（>7天）的比率降低，有更长的3年总生存期OS（次要终点）。而在化疗降低剂量、周期延长的比率，术后并发症和死亡率，R0切除率（主要终点），病理完全缓解（ypT0N0）率，3年无疾病生存期DFS，待复发时间方面，两者没有明显差异。本研究提示短程放疗结合巩固化疗的局部疗效与传统放化疗并无差异，但可改善短期OS并降低急性毒性发生率。由于其占机时间短、治疗效率高，未来可能“短程放疗+新辅助化疗+TME手术”的模式将获得更多的青睐。

　　中国多中心的STELLAR研究（NCT02533271），即优化局部晚期、中低位直肠癌术前放、化疗模式的III期研究，收集病变距肛缘≤10cm，MRI所示cT3-4N0或cT2-4N+M0的患者，随机分为“短程放疗+新辅助化疗+TME手术“组和“放化疗+TME手术”组，并进行疗效和生存分析。该研究为非劣效性设计，需要的样本量为552例，现已入组124例（2015.3.3-2016.4.5），目前入组工作仍在继续。

　　（2）长程放化疗±新辅助化疗

　　西班牙的GCR2II期RCT收集了108例直肠癌患者，探究“诱导化疗+长程放化疗+TME手术”和“长程放化疗+TME手术+辅助化疗”两种模式的差异。MSKCC的回顾性研究，收集了61例2007-2012年在MSKCC收治的T3/4， N1-2M0（MRI定义）的直肠腺癌患者，探究“新辅助化疗+长程放化疗+TME手术”的影响。FORWARC研究，将病人分为三组，探究“新辅助化疗+术前同步放化疗+TME手术”和“新辅助化疗+手术”的不同，同时，还对比了LV2FU和mFOLFOX6作为新辅助/同步化疗方案的差异。非盲非随机多中心的MSKCC II期研究，设置了一组“长程放化疗+TME手术”模式和三组“长程放化疗+新辅助化疗+TME手术”模式，后三组新辅助化疗周期长度依次增加，分别为2、4、6周期。通过研究pCR率（主要终点）和不良事件、手术并发症情况（次要终点），探究四组模式的不同。

　　老年直肠癌治疗现状

　　直肠癌在老年人中高发，约50%的结直肠癌患者大于70岁，但目前并无标准治疗模式，临床研究通常不纳入老年人群。直肠癌患者年龄越高，其行根治术的比例越低，行姑息手术的比例越高，急诊手术的比例越高。TME术后死亡率也随着年龄的增大而提高，TME手术在高龄患者中并未带来OS获益。辅助治疗在高龄II/III期患者中应用也偏少，但对经选择的患者有效。

　　中国医学科学院肿瘤医院在2005年1月到2008年12月纳入该中心收治的首治年龄≥75岁、分期不限（I-IV期）、病理或者细胞学证实为直肠癌的患者138例，回顾性分析了该院老年直肠癌治疗现状和疗效。这些患者的中位年龄为77岁，男性93人，女性45人，绝大多数病理类型是腺癌（95.7%）。其中单纯根治性手术、根治性手术+放疗/化疗、放疗/化疗、单纯姑息手术的比例分别为62.3%、26.1%、8.7%、2.9%。75岁以上患者总体根治术比例为88.4%，而该院75岁以下患者总体根治术比例为95%，两者并没有明显差异（P=0.09）。75岁以上患者根治术后辅助治疗的比例为29.5%，其中II/III期患者的比例为32.3%。手术加辅助治疗和单纯根治术在3年OS和CSS方面并没有显著差异（OS: P=0.472， CSS: P=0.545）。

　　老年直肠癌的术前放化疗研究

　　由中国医学科学院肿瘤医院放疗科、腹部外科、内科共同参与的一项多学科前瞻性首创研究——老年直肠癌术前同步放化疗的I期研究，其研究成果最近已被接受。纳入研究的患者先接受50Gy术前放疗同步希罗达单药化疗（剂量水平按照1000、1200、1350、1500、1650mg/m2/d分为五组），4-6周后复查评估，经MDT讨论并结合患者意愿后，决定患者是否手术、放疗加量或者进入临床观察阶段。

　　该研究共纳入了24位老年直肠癌患者，女性13例，男性11例，中位年龄为78岁，平均肛缘距为3.0cm。所有受试者均完成计划50Gy，放疗中断4例；21例（85.7%）完成了同步化疗计划剂量。临床决策放疗加量6例（25%），手术11例（45.8%），观察5例，复发发现远处转移接受化疗2例（8.3%）。不良反应方面，17例（70.8%）发生2度不良事件，3例（12.5%）发生3度不良事件。最常见的两项非血液毒性为放射性皮炎（79.2%）和腹泻（54.2%），最常见的血液性毒性为白细胞降低（62.5%）。接受手术的患者中，10例为R0切除，1例为R1切除。其中有3例（27.3%）达到pCR，8例（72.7%）实现降期。该研究平均随访了23个月，最终死亡8例，2年OS为67.4%，2年CSS为74.9%。

　　将手术组11例和非手术组11例的生存情况和临床病理情况进行对比分析，发现两组患者在男女比例、一般状况、合并症、治疗前分期方面均无显著差异，但手术组2年OS、CSS、PFS及2年局部控制率均高于非手术组（受病例数限制，未达统计学显著）。经过分析，研究者发现，在年龄≥ 75岁的老年直肠癌患者中术前口服希罗达同步放疗毒性较年轻人稍高，但仍然是安全的；希罗达MTD未达到，1650mg/m2/d 可作为将来的推荐剂量；最终接受手术的患者不足一半，提示对于高龄患者亟需个体化策略。

　　综上所述，对于直肠癌患者的治疗，医生应当根据临床病理特征的不同，将病人分门别类，给予其最佳的个体化临床决策。若是低龄或合并症尚可的患者，我们提倡以手术为中心的多学科治疗，术前放化疗+TME手术是基本模式。若是高龄或合并症多的患者，我们提倡根治性放化疗，手术可作为挽救的手段。但是如何评估患者的一般状况，如何预测患者的生存期，高龄老人肿瘤的生物学行为是否有所不同，将是我们努力探究的方向。

　　金晶，教授，主任医师，博士研究生导师。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任。现任中国老年学学会老年肿瘤专业委员放射治疗分委会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会副主任委员，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第一届委员会常务委，中国研究型医院学会放射肿瘤学专业委员会委员，中国癌症基金会北京医学会放射肿瘤治疗学分会胃肠学组组长。擅长各种腹部肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、软组织肿瘤和泌尿系肿瘤的放射治疗方法和综合治疗，尤其对胃肠道肿瘤的放射治疗和综合治疗有深入的研究。曾获中华医学科技二等奖、北京市科学进步奖三等奖，及北京优秀中青年医师等多项荣誉。承担了国家级、北京市和中国医学科学院肿瘤医院的20余项临床科研课题。发表专业论文100余篇，其中第一作者或通信作者文章近50篇。