术后复发结直肠癌的概况

　　结直肠癌在中国的发病率和死亡率，分别位居恶性肿瘤的第四位和第五位。国内的可手术大肠癌以II-III期为主，具有高复发率的特点。一项纳入了 18 项 III 期临床试验共20，898例患者的meta分析显示，II期患者的3年累积复发率为67%，III 期为 75%。一项关于结直肠癌复发模式的研究入组了4023例结直肠癌根治术后患者，根治术后复发者835例，其中95.7%（799/835例）在术后5年内复发，仅有4.3%（36例/835例）在术后5年以后复发。结直肠癌5年内的复发以肝转移占多数，5年后的复发则以肺转移为主。若将结直肠癌分开讨论，直肠癌术后5年以上的复发以肺转移为主；而结肠癌均以肝转移为主。另一项研究表明，结直肠癌辅助化疗后的DFS与预后显著相关，在17381例II-III期患者中，术后复发5722例（32.9%），DFS小于1年的患者预后明显变差，复发后中位生存期明显缩短。

　　术后复发结直肠癌的治疗策略

　　术后复发的结肠癌总体治疗策略可分为如下三步：（1）一旦复发，首先判断是否能够手术切除；（2）如不能手术，则进一步行全身化疗和/或靶向治疗；（3）若之前未行辅助化疗，则根据治疗目标选择化疗方案，若之前已行辅助治疗，则需根据辅助化疗结束距离复发的时间来选择方案。NCCN指南推荐的不可切除异时性转移瘤的主要治疗方案为：（1）既往接受FOLFOX/CapeOx辅助化疗12个月内复发者，选择以FOLFIRI为主联合靶向药物的方案。（2）FOLFOX/CapeOx辅助化疗超过12个月复发者，选择有效的化疗方案，一线化疗可选原方案。对于晚期或转移性大肠癌的一线方案，适宜高强度化疗的晚期转移性患者，ESMO专家组建议初始治疗可选以下5种化疗方案：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOx、输注5-FU/LV或卡培他滨、FOLFOXIRI。专家组不认为任何一种方案作为初始治疗优于其它。同样不认为靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗）在初始治疗上优于其它。

　　一项回顾性研究表明，一线以5-FU为基础化疗达到PD后，二线再应用5-FU能增强CPT-11和OXA的疗效，为5-FU二线再应用的临床证据。另一项回顾性研究分析了以OXA或CPT-11为基础方案作为三线或四线治疗时的预后因素和患者生存情况，从2006-2013土耳其档案注册病例中选取符合纳入标准的病例，共39例患者入选，中位随访时间为36个月，31人死亡。29人接受三线治疗，10人接受四线治疗。结果表明，RR为12.9%，SD为48.7%，mPFS为6个月，mOS为11个月。单因素和多因素分析显示影响生存的唯一因素是一线化疗PFS≥12个月（P=0.007）。因此，作者认为对于一线PFS≥12个月的患者，接受三线或四线再次化疗是一种较好的治疗选择。

　　铂类耐药——不可忽视的问题

　　铂类耐药是复发性结肠癌遇到的现实问题。其耐药的基础机制主要包括：（1）药物摄取和排出；（2）DNA修复基因异常；（3）铂类诱导的凋亡失活；（4）对DNA损伤的抵抗；（5）分子机制，如ERCC1高表达、hCTPR1传输基因下调和XPD（xerodermapigmentosum group D）基因上调、VEGF-A和VEGF-C高表达等。

　　结直肠癌中铂类药物的应用，可借鉴复发性卵巢癌应用铂类药物的启示。美国妇科肿瘤学组将复发性卵巢癌分为铂类敏感型、铂类耐药型、持续型（顽固型）和难治型。其中铂类敏感性指初次采用铂类药物为基础的化疗并已获得临床证实的缓解，停药超过六个月才出现复发病灶；而铂类耐药型指初次治疗有效，但在完成化疗后的六个月内出现疾病复发，应考虑为铂类耐药。一项回顾性研究选取了从1993年到2003年间的复发性卵巢癌患者，接受铂类方案二线治疗的211位卵巢癌患者中131例为复发性卵巢癌二线化疗。研究发现，化疗有效率取决于“无铂复发间期”，无铂间期越长，反应率越高。因此，铂类敏感患者可再次使用含铂方案。

　　一项针对辅助化疗失败结肠癌的小样本回顾性研究入组了204例接受FOLFOX方案辅助化疗的结直肠癌患者，其中32例患者复发，中位自辅助化疗至复发的时间为1.7年（0.5年～5.5年）。6例接受FOLFOX+BEV治疗，22例接受FOLFIRI+BEV治疗。结果表明，在既往使用FOLFOX方案辅助化疗的复发性结直肠癌患者中，接受FOLFOX+BEV与FOLFIRI+BEV的患者疗效相近（P=0.22）。OPTIMOX-1和OPTIMOX-2研究亦证明了FOLFOX再应用的确切疗效，在OPTIMOX1试验中，超过50%的FOLFOX再应用的患者OS超过了25.5个月。且维持治疗中FOLFOX再应用率越高，生存率越高。另有一项小样本的回顾性研究纳入了33例无既往化疗史且接受过含5-FU 辅助化疗需间隔>6个月的mCRC患者，接受FOLFOX4一线治疗后以卡培他滨单药维持，其中18例患者进展后立即接受了FOLFOX4再治疗，中位治疗周期数为6个周期（2-8周期），ORR为16.6%， 44.4%的患者达到SD，有83.3%的患者在奥沙利铂再应用时发生1-2度神经毒性，但均无需中断治疗，亦无3度神经毒性反应发生。

　　奥沙利铂的外周神经毒性

　　化疗方案再应用的考量因素，除外复发间期和疗效，另一个重要因素是药物安全性和累积剂量的问题。顺铂引起的神经毒性通常会在治疗结束后加剧，进展过程持续不可预期，而且没有可逆的征象。与顺铂在治疗后神经毒性不同，奥沙利铂的蓄积性感觉神经病变是可逆的。功能受损的病人在治疗中止后会逐渐恢复，通常数月内症状完全消失，中位持续时间为12-13周。研究已证实，给已从蓄积性神经毒性中恢复的病人再次使用奥沙利铂，是可行的，而且不会有神经症状的恶化。因此，对于铂类敏感的患者（即复发间期>12个月的患者），化疗方案再应用的选择应考虑既往辅助化疗的情况（化疗方案、化疗周期数、累积剂量）与既往外周神经毒性的情况（严重程度、持续时间、恢复情况）。

　　OPTIMOX-1研究评估了间歇性应用含OXA的化疗方案与FOLFOX 4方案之间的差别，目的是在保证有效率和生存期的同时降低外周神经毒性。结果表明，两组间的有效率、进展时间和生存时间无显著性差异。在OPTIMOX-1研究中常见的3-4度不良事件包括粒缺和神经毒性等。7个周期后，OXA再应用组的3-4度不良事件发生率和3度神经毒性发生率均显著低于FOLFOX4组。因此，研究者认为这种“打打停停”的方式在保证疗效的情况下有助于降低不良反应的发生率。

　　CONcePT研究为一项III期的研究，比较了在mCRC患者中持续性和间歇性mFOLFOX7/贝伐珠单抗+安慰剂或Ca²⁺ /Mg²⁺的应用。结果表明，Ca²⁺ /Mg²⁺的输注可显著减少手指、脚趾和口周触觉异常（P= 0.02）。N04C7研究为一项安慰剂对照、双盲的III期研究，评估了Ca²⁺ /Mg²⁺ 在结肠癌患者以OXA为主的辅助化疗期间的作用。结果表明，Ca²⁺ /Mg²⁺的输注可显著降低2级慢性感觉神经毒性，且可显著改善症状，如肌痉挛（P= 0.012）和指（趾）端麻木（P= 0.021）。由Miyata et al.主导的一项II期研究评估了mCRC患者在接受FOLFOX6或FOLFOX4化疗期间OXA使用前给予Ca²⁺/Mg²⁺的作用，统计了OXA累积剂量为500 mg/m² 时发生1级和2级毒性的患者百分比，其中冷相关性感觉迟钝为72%和26%，感觉异常为38%和10%。上述三个研究的结果表明，Ca²⁺ /Mg²⁺对神经毒性有一定的预防作用。目前还有一些药物用于预防和治疗神经毒性的探索，包括谷胱甘肽、扎利罗登、文拉法辛、谷氨酸、卡马西平、N-乙酰半胱氨酸和α-硫辛酸等。

　　综上，晚期肠癌的化疗药物选择有限，仅有5-FU/卡培他滨、OXA和CPT-11这3类基本化疗药物和两类主要化疗方案，即基于氟尿嘧啶类和OXA的方案和氟尿嘧啶联合CPT-11的方案。在我国还有雷替曲塞也在广泛使用。若复发间期>12个月则提示肿瘤对于化疗敏感，原化疗方案可能有效。使用已经证实是有效的方案，使药物疗效最大化，可为后续治疗带来更多选择。合适的患者选择，合理的治疗管理，有助于降低神经毒性的发生。

　　刘云鹏，中国医科大学附属第一医院教授、博士生导师、肿瘤内科主任；享受国务院政府特殊津贴。

　　现任中国临床肿瘤学会执委；中国医师协会肿瘤医师分会和外科医师分会MDT专委会常委；中国抗癌协会胃癌专委会和肿瘤药物临床研究专委会常委；辽宁省医学会肿瘤学会主委；辽宁省抗癌协会大肠癌专委会主委等。承担国家科技部重大科技攻关项目2项，国家自然科学基金3项。作为第一负责人，获得中国抗癌协会科技奖二等奖1项；辽宁省科技进步一等奖1项。通讯作者发表SCI论文80余篇。专业方向为恶性肿瘤的化疗、免疫与生物治疗及靶向治疗；恶性肿瘤的信号转导机制与转化医学研究。