至右：樊英教授 刘强教授 Hope S. Rugo教授 Angela DeMichele教授

　　刘强教授：如何看待在新药审批的临床试验中OS和PFS的价值，许多新药临床试验中PFS延长，但OS未见改善，有些（如依维莫司）可获批，但也有些（如贝伐单抗）不被批准，该如何看待它们在临床中的价值？

　　Hope Rugo教授：这是个非常好的问题，其实针对这一问题，我们也一直在研究，每一个药物及每一个临床试验都应该个体化看待。以Bolero-2试验或其它内分泌治疗的研究来说，患者进展之后的生存还比较长，因此要显示OS的改善需要很大规模的入组人群。Bolero-2研究中OS的提高其实也有四个月，但如果要在那组人群中达到统计学意义，两组的差异需要达到8个月，而要做更大规模的临床试验也是不现实的。我认为如果有合适的生物标记物提示哪组的病人可以获益最大，或许可以实现OS差异，但目前还做不到。因此，我们需要做的是平衡无进展生存、获益与副作用之间的关系，并且弄清患者，尤其是晚期肿瘤患者是否能从中额外获益。

　　对于贝伐单抗来说，我们并没有看到总体生存获益，那为什么这个药物会不被批准？贝伐单抗带来的PFS差异比较小，而且与化疗联用时，毒性更强，花费更高，虽然在决定是否批准时花费并不是主要考虑因素。对于内分泌治疗，如何将生存获益展现出来这个问题很有挑战性。所以，我认为现在的情况是PFS可以作为获益的表现，也可以作为药物通过审批的理由。比方说palbociclib也是根据PFS而没有根据OS获得审批。

　　Angela DeMichele教授：我完全同意刚才Hope Rugo教授的观点，她刚刚谈到的palbociclib问题，这确实说明了要根据药物来制定个体化的治疗决策，包括最长获益以及药物毒性。所以当我们看到Palbociclib将PFS延长一倍达到2年的时候，就认为是巨大的获益，而无需考虑是否有OS获益，因为它给了患者非常长的疾病控制期而有很少的副作用。因此，当一个药物有很长的PFS和很少的副作用，这种情况更容易获得审批。有些情况下可能更想去考虑，没有OS获益时药物是否应该获批，但在有些情况下是没有替代治疗的。例如，当有一个治疗三阴性乳腺癌的药物等待获审批时，这个药物有很长的PFS，但没有生存获益，也有很高的可能性去批准这个药物的使用，因为没有其他更好的药物可以选择。但是我认为一个药物越早使用，比如一线使用和二线使用，在做研究的时候会发现，越难看到它的OS获益，因为转移性乳腺癌患者有很长的生存期，在观察OS获益时，生存时间起着非常重要的作用。

　　樊英教授：这个问题很难抉择，在某些情况下，PFS是一个可以接受的标志，但对于要被机构批准的药物来说，观察终点非常重要，但并不是全部。因为药物批准机构有很多因素需要考虑，比如药效经济学、毒副作用、临床获益等。如依维莫司，在HER-2阳性乳腺癌患者中PFS的获益只比对照组多了大概一个月，远远低于我们的期望，虽然具有统计学差异，但不能获得批准，所以，我完全同意个体化看待的观点。

　　Hope Rugo教授：临床应用是非常重要的，樊英教授提到的是一个非常好的例子，很少有PFS少于两个月的，这样的获益对于患者来说，没有多大的临床意义，但从PALOMA-2、palbociclib以及将要出现的ribociclib可以看到，不仅是PFS，还有一个巨大的获益就是患者可以耐受口服给药，可以有希望活得很好，并能不受化疗的限制。

　　Angela DeMichele教授：这是一个投入与价值获益的问题，有些药物可以将PFS延长10-12个月。但是有些治疗是非常昂贵的，能否确保所有患者都能负担得起这么有效但又非常昂贵的药物，都是需要考虑的因素。

　　Hope Rugo教授：或许可以考虑在患者早期就给予治疗，快速治疗，而不是永远给她们治疗。解决治疗费用高的问题就需要早发现早治疗。

　　刘强教授：治疗转移性肿瘤患者的目标首先是延长生命，但也许更重要的是保证患者的生活质量，如果没有明显的副作用，PFS越长意味着疾病控制和生活质量越高。基于此，如果不将花费考虑在内，那么考虑PFS就够了。许多临床试验中，药物显著延长了PFS，但OS并没有被显著延长，主要原因是样本量的因素，理论上，如果PFS足够长，患者将会有更好的生活质量，这也是我们治疗患者的目标之一。

　　Angela DeMichele教授：我同意刘强教授刚才提到的。当考虑生活质量时，需要拿出数据来，既往收集副作用的数据，通常由医生来考虑患者是否出现了副作用，现在有了新技术，患者可以自己在治疗全程报告他们的治疗效果和副作用。当一个药物很贵，并且在一个种类当中有很多药物可以选择时，当患者报告他们的疗效与总体生活质量时，我们可以辨别其中的差异，这可以帮助我们决定哪个药可以被批准，哪个药物可以进入标准的临床实践中。

　　Hope Rugo教授：所以每一个人拥有一个电子设备是非常重要的，现在每个人都有手机，患者可以通过手机来反馈他们的治疗感受。患者的反馈在目前所有临床试验中都非常重要，现在临床试验中倾向于用一些非常简单的设备，进入临床试验中，可以获得一个平板电脑，在美国只需100美元左右，患者有了这个，就可以针对在线的问题信息来进行回答。

　　Angela DeMichele教授：这同样给了患者机会提供她们没有被问到的问题，他们或许经历了一些我们没有预想到的情况，可以在真实的时间反映真实的感受，因此，可以根据患者感受提供有关副作用的数据。

　　樊英教授：生活质量是否是药物审批的一项必须要求？将来是否有可能成为必须？

　　Hope Rugo教授：在评价一个药物时，通常将患者生活质量考虑为一个非常关键的因素，但这并不是药物审批的标准，现在有越来越多不同的评价方式，这或许也是一种工作上的进步，现在也并没有把生活质量作为FDA审批的标准。实际上，我们最近在投稿一篇关于以脱发为主要研究终点的文章，戴冰帽是为了防止化疗患者脱发的一种方式，基于FDA的标准，它是将患者对自己头发的评估作为观察的终点，但有三个重要的杂志上告诉我们虽然FDA是那样要求的，但这并不是标准的观察终点，需要外部专家审核，在我看来可能患者对自己头发的评估比外部专家审核更为重要。

　　Angela DeMichele教授：我们已经做了两项有关FDA注册审批的临床试验， FDA要求反映一些患者的主观感受，但并没有明确的标准，所以，在有一个标准工具及标准衡量方式之前确实还有很长的路要走。

　　刘强教授：现在新辅助化疗在欧洲、中国和美国都应用越来越广泛，但对于新辅助治疗人群的选择，不同的人观点不同。在英国和德国，对于三阴性乳腺癌或HER2阳性的乳腺癌患者来说，更倾向于使用新辅助化疗，即使肿瘤只有1cm大。在这些患者，新辅助化疗的目的不是缩瘤降期，而是观察肿瘤对化疗的反应，以判断预后。对于三阴性乳腺癌，如果反应较差，并留有明显的残留病灶，CREAT-X研究使用卡培他滨来进行治疗，发现可以明显改善DFS和OS。针对这一问题，您有怎样的看法？

　　Hope Rugo教授：这是一个有趣且复杂的问题，NSABP可入组标准是大于1cm或1.5cm的肿瘤，要看患者是否参加临床试验，对于不参加临床试验的普通患者来讲，如果肿瘤大于1cm或者1.5cm，要决定是否需要实施新辅助治疗，需要将肿瘤位置考虑在内，并且要考虑术后是否要更换方案。对于一期HER2阳性的乳腺癌患者，可能术后化疗仅需紫杉醇和曲妥珠单抗，就不该因为要给予新辅助化疗TCHP 6周期方案，在这方面要谨慎。另一方面，给予患者新辅助化疗时是不知道疗效的，所以可以试着给予方案来看肿瘤的反应，这也为后面的治疗提供小部分信息，并可以在临床试验中得知治疗结果，因此，可以在患者接受手术后进入临床研究。对于纳入临床研究的患者来说，因为有足够的肿瘤可以评估，可以让这些患者在临床研究中接受新辅助化疗，需要确认的是这些肿瘤会对化疗有反应，而不需再对那些生长缓慢、ER阳性的患者实施新辅助化疗。我认为有很多患者适合其它种类的新辅助治疗，比如内分泌治疗和靶向治疗。对于我们机构来说，非常热衷于这个领域的研究，已经实施了20多年新辅助化疗。对1.5cm的三阴性乳腺癌，且肿瘤比较靠中间的患者实施新辅助化疗，这些可以给我们提供治疗信息，并且在术后有着很好的外观。

　　Angela DeMichele教授：我们也做了二十年的新辅助化疗，同样也是有关新辅助化疗临床试验的PI，我认为从新辅助化疗中得到的信息，对未来引导治疗方向有着非常重要的作用。因为我们现在有新辅助治疗后的临床研究，可以从这些研究中发现哪些患者最需要新辅助化疗，而哪些患者不需要新辅助化疗，让那些在新辅助化疗中没有很好疗效的患者，不需要新辅助治疗的患者进入到新辅助治疗后的临床研究中，从而达到双赢的局面，一方面能帮助患者获得信息，另一方面能指导医生帮助患者制定最适合的治疗。对于应用曲妥珠单抗的HER2阳性患者，我非常同意刚才所说的观点，对化疗反应不敏感的患者不应实施新辅助化疗。另外，患者的意愿也是治疗决策中需要考虑的东西，许多患者可以理解观察肿瘤的化疗反应，但也有的患者非常迫切地能够尽快消除瘤体，所以，需要灵活地为患者定制最适合的治疗方案。

　　刘强教授：2011年国际上有一个关于新辅助化疗的共识，这个共识谈到新辅助化疗的目的首先是缩瘤降期，再就是延长患者DFS和OS，但是2014年FDA的meta分析显示，新辅助化疗PCR的提高并不能使患者有生存获益，有观点认为新辅助不过是把预后好的患者给挑选出来了而已。目前有Gepartrio和Creat-X研究显示根据新辅助化疗疗效调整方案有可能会延长患者的DFS和OS。2015年一篇来自梅奥诊所的文章也报道，他们越来越倾向于在T1和T2 HER2阳性的患者中应用新辅助化疗。

　　Hope Rugo教授：生存获益之间的差别可能更多由于乳腺癌亚型的不同，之前并没有做相关的这种临床试验，但是可以从Gepar试验也就是有关卡铂与贝伐单抗的实验中看出，虽然卡铂组的患者PCR要更高一些，但DFS并没有获益，这是一个非常有趣的问题，可能试验也做了有关统计学的分析，也许是药物剂量和密度导致的差异，在这个试验中用了低剂量和密度，应用卡铂可以改善疗效。也有关于蒽环类药物的临床试验，这些正在进行的新辅助的临床试验除了以缩小患者肿瘤为目的外，还要探寻新的治疗方案。我们需要理解的是哪种药物对哪种亚型的乳腺癌更为有效，对于Ⅰ期HER2阳性患者应用新辅助化疗，是一个非常个体化的决定。

　　Angela DeMichele教授：我非常同意Hope Rugo教授的观点，PCR与药物代谢活动有很大的关系，这也说明了为什么PCR 有显著性提高，而没有看到DFS显著提高。许多人为此建立了模型，如果当一个治疗方式与其它治疗方式相比有显著的PCR提高，能否说可以有显著的生存获益。当治疗仅有一点PCR提高时，生存获益并不能表现出来。所以要兼顾PCR和DFS来考虑新的临床试验设计，有一些新的试验正在讨论中，可以做一些研究来观察PCR升高多少才能在DFS中有所体现，尤其要找出那些有关的生物标记物来帮助判断。

　　从每一个研究、每一个药物、每一个亚型来说，如果患者获得完全缓解，这将比其他未获得完全缓解的患者要好，我们的目标是尽量让每一个患者在观察终点时获得病理完全缓解，这自然会使患者获益。在比较两种药物时这也是一项新的观察内容，但不可能要求临床试验能够都观察到，并且临床试验也不可能做到这样，需要考虑这个价值在哪里可以得到体现，因为PCR对于个体患者来讲还是一项重要的观察指标，否则也不能得知药物是否有作用。

　　樊英教授：对于局部晚期乳腺癌，无论有没有生存获益，都需要考虑应用新辅助化疗，但对于非常早期的乳腺癌患者来说，在临床试验之外应用新辅助化疗应非常谨慎，可能有过度治疗的可能性，因此，在我们能够弄清楚到底哪些患者可以从新辅助化疗中真正获益的患者时需要特别谨慎，尤其在中国，更要避免过度治疗。

　　刘强教授：所以在临床中，要很好地平衡新辅助化疗的风险与获益之间的关系。针对转移性乳腺癌的一线治疗方案，几乎所有指南都推荐对于ER阳性乳腺癌首选内分泌治疗，但是实际上，这个一线应用内分泌治疗方案的比例并不是那么高，尤其在中国，ER阳性转移性乳腺癌许多会一线使用化疗，比例甚至高达80%。而来自欧洲的数据显示，有78%的患者首先接受内分泌治疗，这与美国有着相似的情况。不少医生认为，如果ER阳性转移性乳腺癌要出现内脏危象时才化疗，将有可能丧失化疗的机会。还有一个问题：ER阳性程度达到多高的时才会首先考虑优先内分泌治疗，最近的TBCRC013研究中，报道了21基因评分可以预测治疗反应，对那些RS评分高的患者，可能应该首先应用化疗，针对这一选择，该如何看待？

　　Hope Rugo教授：从JCO发表的文章开始说，那些是初次就诊的乳腺癌患者，之前的治疗可能会改变标志物，这是前瞻性收集的数据，但是21基因的数据是回顾性收集的数据，这一现象只是形成了一个假说，但并不能成为我们治疗选择的依据。我们在ABC指南上发表了利用临床特征来帮助雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者选择治疗方式，中国的徐兵河教授也是专家组成员之一。我曾经跟参与中国指南的编写的李惠平教授聊过，李教授谈到在中国领先的肿瘤中心中，大家一般认为，内分泌治疗确实应该是一线优选治疗，但实际上非常难以实现，如果不做化疗，很难保证患者的随访。患者的教育是十分重要的，我们需要做患者的领航者帮助患者，制作教育手册可能是进行患者教育的有效方式，目前针对内分泌治疗和化疗的研究显示，两者并没有显著的疗效差异，并且大部分患者对内分泌治疗有反应，我有一些绝经前的年轻女性患者，其中一位进入到了PALOMA-2的临床研究，他莫昔芬治疗后复发，卵巢去势后应用来曲唑依旧有效，对这类患者不会实施化疗，因此，应当个体化对待每位患者。在亚洲国家这种更偏向于使用化疗，不选择内分泌治疗的原因与患者教育及医生决策等因素有关。

　　Angela DeMichele教授：要看内分泌治疗是否有效，需要等待2-3个月，以使内分泌治疗真正发挥作用，尤其对于有骨转移的患者，内分泌治疗是一个标准治疗，就生活质量而言，对于一个患者患有不可治愈的疾病，但是可以带病生存数年，我们应该尽力去试着应用低毒性的治疗方式。过去可能常规使用化疗，但可以将化疗向后延，这样可以让患者得到生活质量的获益，我希望能有一个更好的方法来预测患者对治疗的反应，比如一些分子影像学手段，也有循环肿瘤细胞可以提示我们，但没有一种方式可以真正有效地预测哪位患者能够真正对治疗产生应答，对于大多数患者来讲，还是应该等待治疗反应的出现。

　　Hope Rugo教授：PALOMA-2研究，提出将Palbociclib联合来曲唑作为一线治疗方案。但这个研究中的对照组PFS也比预想的长，超过1年，达到14个月，这组是单用内分泌治疗的一组，包括诊断时是绝经前的女性，多于一半的患者都伴有内脏转移，因此可以肯定内分泌治疗已经做得很好了，治疗HER2阴性转移性乳腺癌时应用化疗也不见得能获得比这更好的PFS。根据我的临床试验，应用紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗转移性乳腺癌，中位PFS与PALOMA-2研究中单用内分泌治疗组大致相同。