根据一项新的报道，在过去的几年中，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在肿瘤治疗中迅速而广泛的应用，严重的药物与药物之间的相互作用逐渐增多。为保障TKIs的安全使用，“每位患者的用药情况都需要评估”，来自荷兰代芬特尔医院的Frank G.A博士及其同事在今年7月份的《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表的文章中如此评价。

　　该文章就TKIs与常规处方药、非处方药、草药之间目前已知的及疑似的相互作用进行了全面概述。迄今为止由美国食品和药物管理局及欧洲药品管理局批准的15种TKIs药物接受了评估，分别为阿西替尼（Inlyta，辉瑞），克唑替尼（Xalkori，辉瑞），达沙替尼（Sprycel，美国百时美施贵宝-大冢药业），厄洛替尼（特罗凯，Osi药业），吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康），伊马替尼（格列卫，诺华），拉帕替尼（Tykerb，葛兰素史克），尼洛替尼（Tasigna，诺华），帕唑帕尼（Votrient，葛兰素史克），瑞戈非尼（Stivarga，拜耳），ruxolitinib （Jakafi，因赛特），索拉菲尼（多吉美，拜耳），舒尼替尼（索坦，辉瑞），凡德他尼（Caprelsa，阿斯利康），威罗菲尼（Zelboraf，罗氏）。

　　研究人员为指导肿瘤科医生、血液科医生及临床药剂师在处理日常临床实践中TKIs治疗过程中药物间的相互作用，提供了详细的建议。他们指出许多“临床相关”的药物与TKIs的相互作用已被发现，绝大多数涉及到药物生物利用度的改变，主要与抑酸药物带来的胃PH值改变、细胞色素P450同工酶引起的代谢以及QTc间期延长有关。

　　与抑酸药物之间的相互作用

　　抑酸药例如质子泵抑制剂，H2拮抗剂及制酸剂，都能使绝大多数TKIs的吸收情况大大改变。TKIs为弱碱性，在胃内以电离和非电离两种形式存在。抑酸药将使胃内PH从1升高到4，这会打破TKIs两种存在形式间的平衡，使难溶的非电离形式增多，结果就是可吸收药物减少，从而导致血药浓度的降低。

　　这种TKIs与制酸药物之间的相互作用，对克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和帕唑帕尼特别重要。研究者指出，这些药物的联合使用可使口服TKIs吸收情况产生实质性的改变。因此研究者建议，如果可能的话应“避免这些TKIs与质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂的联合使用，或者至少错开几个小时分别服用药物”。

　　抑酸药与其他TKIs间的相互作用则较少。研究者指出质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂可与伊马替尼、阿西替尼、ruxolitinib、索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼、威罗菲尼同时使用。然而他们单独指出尼洛替尼，建议可与质子泵抑制剂同时使用，但H2拮抗剂必须在尼洛替尼前10小时或尼洛替尼后2小时服用，而制酸剂则需在尼洛替尼前2小时或后2小时服用。他们还指出对于瑞戈非尼与抑酸药间可能的相互作用目前还没有明确的数据。

　　剂量调整的建议

　　研究接着强调了TKIs与药物间潜在的相互作用与经细胞色素P450同工酶代谢有关。尤其要注意几种药物，特别是CYP3A4抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）及CYP3A4诱导剂（例如利福平和恩杂鲁胺），他们对任何TKI的血药浓度均有很大的影响，索拉菲尼和凡德他尼除外。在许多情况下，这种相互作用的结果就是TKIs血药浓度的增加，随之而来的就是药物毒性的增加。我们需要采取的措施就是要么避免两种药物的同时使用，要么降低TKI的剂量。然而在其他一些情况下，相互作用的结果是导致TKI血药浓度的下降，那么则需增加TKI的剂量。

　　调整可以是增加或者减少50%药物剂量。研究者为每种TKI均提供了详细的建议。以下药物组合应避免同时使用：克唑替尼+酮康唑，吉非替尼+伊曲康唑，凡德他尼+利福平，瑞戈非尼+利福平，瑞戈非尼+酮康唑。

　　以下TKI与酮康唑同时使用时应降低TKI剂量：阿西替尼，达沙替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，尼洛替尼，帕唑帕尼，ruxolitinib及舒尼替尼。以下TKI与利福平同时使用时应增加TKI剂量：阿西替尼，克唑替尼，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，尼洛替尼，ruxolitinib及舒尼替尼。卡马西平+拉帕替尼，卡马西平+帕唑帕尼，苯妥英钠+帕唑帕尼，这三种用药方案时应降低TKI剂量。研究者指出以下联合用药可“安全使用”：索拉菲尼+利福平，索拉菲尼+酮康唑，凡德他尼+伊曲康唑。

　　其他能影响细胞色素P450体系的还有西柚，它可作为CYP3A4抑制剂。西柚已证实可增加11%的舒尼替尼曲线下面积（表示较高的血药浓度）（Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:695-703），增加29%的尼洛替尼曲线下面积（J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194)。因此建议服用舒尼替尼和尼洛替尼时避免服用西柚汁，且不要与其他TKIs同时服用。

　　研究者强调了当外排转运P-糖蛋白参与时，潜在的相互作用在药物吸收过程中就会发生。一些TKIs（例如帕唑帕尼、拉帕替尼和吉非替尼）是P-糖蛋白抑制剂，因此可以增加其他作为P-糖蛋白底物的药物（例如地高辛，伊立替康和紫杉醇）的生物利用度。另外，建议当抑制P-糖蛋白的TKIs与治疗窗较窄的P-糖蛋白底物（例如地高辛，环孢素和他克莫司）联合使用时，应该进行广泛的治疗药物检测。

　　罕见却可能致命的相互作用

　　一种罕见但却能致命的相互作用就是QTc间期延长和随后而来的尖端扭转性室速。已证实可引起QTc间期延长的TKIs有克唑替尼，吉非替尼，拉帕替尼，尼洛替尼，帕唑帕尼，索拉菲尼，舒尼替尼，凡德他尼及威罗菲尼。

　　研究人员表示，临床肿瘤学家需要“更好地了解”当延长QTc间期的药物与TKIs同时使用时的风险，药剂师则需定期检查这些QTc间期延长药物和CYP3A4抑制剂的伴随使用情况。他们指出，“特别需要注意的QTc间期延长药物有5HT3拮抗剂，抗生素，抗真菌药及非处方药（例如多潘立酮），因为这些药物常用于同时使用TKIs的患者。”

　　“除非绝对必要”，延长QTc间期的TKIs和其他类似作用的药物“应避免同时使用，如果非得使用，应在联合使用开始前24～48小时及使用后1周做ECG。”研究者建议。

　　其他可能的相互作用

　　目前，已有TKIs与其他药物药效学相互作用的案例报道。例如，伊马替尼可通过引起体液潴留增加甲氨蝶呤的毒性，舒尼替尼和伊马替尼可通过干扰垂体水平上的甲状腺激素从而拮抗甲状腺素的治疗。此外，同时使用可影响胃肠道菌群的抗生素可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环，降低瑞戈非尼的吸收。

　　为了提高TKIs在肿瘤治疗中的安全性，对联合处方药、草药补充剂、生活中的食物和饮料（例如西柚汁），心血管风险因素和体格检查等因素进行全面评估是非常必要的。为此，肿瘤学家、血液学家、临床药师、家庭医生及心血管专家之间的密切合作是势在必行的。

　　研究者建议，“在疑似相互作用的情况下，如果没有药代动力学数据，医生和药师应权衡现有的证据，如果可能的话，用已知的药代动力学数据为个别患者推算，并且密切监视毒性反应”。

　　原文链接：Roelof W F van Leeuwen Teun van Gelder Ron H J MathijssenFrank G A Jansman Drug—drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective.The Lancet Oncology，Volume 15， Issue 8， Pages e315 - e326， July 2014