该研究是一项回顾性随机对照试验，纳入了2008年5月至2014年7月新诊断的晚期HL患者，年龄18-60岁。该试验以eBEACOPP（升级版BEACOPP）化疗方案周期数为分组依据，经eBEACOPP方案化疗2周期后行PET/CT评价疗效，PET/CT阴性患者被随机分配到标准组（共接受8或6个周期的eBEACOPP方案）或实验组（共接受4个周期eBEACOPP方案化疗）。以无进展生存期（PFS）为主要研究终点，同时观察化疗相关毒性。

 

 在招募的2101名患者中，1005名PET/CT阴性的患者被随机分配到标准组（504名）、实验组（501名），中位随访55个月。实验组5年PFS为90.8％，标准组PFS为92.2％。在标准组中，至少95％的患者发生了一次 3-4级急性血液毒性，而实验组为90％，其中标准组75例（15％）发生严重感染，而实验组则为40例（8％）严重感染。急性严重器官毒性发生率分别为，标准组91例（18％）和实验组38例（8％）。标准组死亡25例（5％），实验组死亡9例（2％），其中最常见的死亡原因为合并第二肿瘤，分别为实验组11例和标准组1例。实验组无1例患者死于化疗相关毒性。5年总体生存率（OS）为标准组95.4％、实验组为97.7%。

 

研究表明，2周期eBEACOPP方案化疗后PET/CT评估阴性的晚期HL患者，接受共6-8周期eBEACOPP方案与减少到4个周期eBEACOPP方案对比，有效性无差异。且4周期方案患者耐受性增加，OS有所提高。因此建议在晚期HL患者中行2周期eBEACOPP方案后，由PET/CT阴性确定是否降低整体治疗强度。

 

 

1. PET/CT与淋巴瘤

 

大多数侵袭性淋巴瘤的特征在于上调的糖酵解活性，可通过F-18 FDG-PET / CT进行监测。由于FDG-PET / CT结合功能和形态信息，优于CT和FDG/PET作为单独的成像方式。早在2007年国际淋巴瘤影像小组即将PET纳入淋巴瘤国际工作组的疗效修订标准中。NCCN指南也已将PET/CT检查列入DLBCL和HL等基本检查项目中。目前研究表明，PET / CT显像较传统的影像学方法具有更高灵敏度和特异性，在淋巴瘤诊断、分期、疗效判断和预后评估等方面具有优势，有助于临床合理的制定方案。

 

近期Mikhaeel NG发表于欧洲肿瘤学杂志上的研究显示，基线代谢肿瘤体积和PET / CT早期反应的组合改善了DLBCL中的无进展生存期预测，基线肿瘤代谢体积（BMTV）是DLBCL的重要预后因子。2017年第14届国际淋巴瘤会议（ICML）报道了一项来自EORTC/LYSA/FIL的研究，会议提到对于霍奇金淋巴瘤，使用PET评估基线时的肿瘤负荷（Total Metabolic Tumor Volume， TMTV）可以很好的独立预测预后。

 

未来PET/CT显像的研究方向包括使用新的PET示踪剂，如F-18氟胸苷（FLT），细胞增殖的替代生物标志物和Ga-68 CXCR4，趋化因子受体成像生物标志物以及创新的数字PET / CT和PET / MRI技术。

 

2. HL新药研究

 

HL是少数可治愈的肿瘤之一，目前至少80% 的患者通过系统放化疗可以治愈，但仍然有一些患者难治或复发，对复发难治性患者的标准治疗通常采用大剂量化疗和自体造血干细胞移植，但化疗及移植相关死亡率会增加。近年来，一些新药研究给复发难治霍奇金淋巴瘤患者带来了更多的治疗选择和新的治愈希望。

 

 

Brentuximab vedotin是CD30分子的单克隆抗体，携带细胞毒性化合物MMAE，当与HRS细胞表面CD30结合后通过内吞作用在细胞内释放，造成微管破坏，细胞死亡，从而消灭肿瘤细胞。2015年来自Fedel R等人的一项II期多中心研究中显示，102 例自体移植后复发或难治性HL 患者，接受单药brentuximabvedotin 治疗后，总反应率达75%。目前美国FDA批准用于自体干细胞移植后复发及移植后具有进展风险患者的巩固治疗，也适用于挽方案治疗后复发不适合行高剂量化疗联合自体干细胞移植患者。

 

 

Nivolumab和Pembrolizumab是PD1的抑制剂，通过封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体，重新激活HRS细胞上序性死亡受体-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T细胞，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。一项Ⅱ期临床研究用nivolumab治疗BV（Brentuximab vedotin）和ASCT失败后复发或进展的患者，结果显示其ORR为66%，9%患者达到CR，58%患者达到PR，6个月的PFS率为77%。因此在2016年，美国FDA批准了该药用于经BV和ASCT治疗后复发进展的患者。关于Pembrolizumab在HL患者中的治疗主要有KEYNOTE-013和Keynote 087研究：KEYNOTE-013研究中Pembrolizumab治疗曾用过SGN35和造血干细胞移植失败的HL患者，截止2016年9月，总有效率65%，CR15%。Keynote 087研究中Pembrolizumab ，200 mg， Q3W ，治疗复发难治的HL患者，共3组，ORR 69%， CR 22.4%。基于两项研究成果，Pembrolizumab分别于2017年3月被美国FDA及2017年5月被欧盟委员会批准用于复发难治HL的患者。

 

 

研究表明，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶( HDAC) 过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，HDACi可以诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡，从而起到抑制肿瘤生成的作用。有研究显示，HDACi减少了霍奇金淋巴瘤趋化因子TARC的生成，目前的研究多集中在HDACi与其他药物联合来提高HL疗效，减少相关毒副反应，结果值得期待。

 

CAR-T治疗

 

众所周知，霍奇金淋巴瘤的RS细胞表面不表达B细胞表面抗原CD19，且抗CD30的CAR-T细胞目前的临床效果欠佳。目前研究表明：肿瘤抑制性微环境（TME）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在霍奇金淋巴瘤促进肿瘤生长及抑制抗肿瘤免疫反应中起主要作用。CD123能同时表达在RS细胞及TAM细胞表面，因此CAR-T123细胞能同时靶向RS细胞及TAM细胞，改善HL肿瘤微环境的免疫抑制，起到抗肿瘤作用。在第58届ASH年会上，Marco Ruella教授的一项口头报告表明CAR-T123能有效治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤。

 

其他治疗

 

PD-L1单抗、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）以及PI3Kδ和JAK-1抑制剂的联合对复发难治HL患者治疗仍然在研究中，希望得到好的研究成果。

 

3. 研究的现实意义及启发性结论

 

在HL的一线化疗中，目前普遍达成的共识是早期患者通常给予毒性较小的ABVD方案，晚期或存在不良预后因素的患者通常给予更多疗程的ABVD方案或强度更大的BEACOPP。BEACOPP方案由于化疗强度的增加，更易产生一些化疗不良反应，如：永久性不孕不育、脊髓发育不良、诱发第二肿瘤的风险，其长期毒副作用不容忽视。另外由于HL大多发生于儿童和青年人群，治疗相关的远期毒性和第二原发肿瘤是影响患者远期生存的主要原因。在2016 年公布的ECORTC20012研究中，比较了8周期ABVD和BEACOPP(4+4)方案在高危III或IV期霍奇金淋巴瘤患者的有效性和毒性。结果显示BEACOPP(4+4)方案与ABVD相比，CR率一样，OS未见到显著提高。同年Peter Johnson在NEJM报道，在晚期霍奇金淋巴瘤患者中，BEACOPP方案与ABVD方案相比，可使患者的无进展生存率（PFS）更高，对二者进行直接比较的临床试验显示其总生存率没有显著差异，原因可能是BEACOPP有更高的化疗相关致死率和合并第二肿瘤风险。近年来许多研究致力于HL的个体化治疗，如何在保证治疗疗效的同时降低治疗相关并发症成为近年研究的热点。

 

该研究一方面证实了中期PET/CT评估在对HL后续治疗的指导意义，更为重要的是通过大样本量证实在晚期HL患者中，2周期eBEACOPP方案PET/CT评估阴性患者再进行2周期eBEACOPP与再进行4-6周期eBEACOPP方案对比，在保证临床疗效的同时化疗相关毒副反应显著减少，具有重要现实意义，未来有可能是晚期HL患者的推荐方案，但是尚需要大综前瞻性临床研究加以确认。

 

专家简介

 

 

鲍慧铮

 

现任吉林省肿瘤医院淋巴血液科主任，主任医师，博士，硕士研究生导师，吉林省卫计委拔尖创新人才。现任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第四届委员会常委、CSCO中国淋巴瘤联盟委员、中华医学会肿瘤学分会第九届委员会恶性淋巴瘤学组委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液分委会执行委员会委员、中国女医师协会肿瘤专业委员会委员、吉林省医师协会第二届血液科医师分会副主任委员、吉林省抗癌协会第一届肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会委员，长春医师协会第二届理事会理事、吉林省健康巡讲团巡讲专家、健康吉林12320咨询专家，吉林省残疾军人残疾等级医疗卫生专家，《老年医学》编委。先后在国际国内学术期刊发表论文20余篇，其中有多篇进入国际检索。主持及参与国家自然基金课题1项、省市级科研课题10余项，获得吉林省科技进步1等奖1项、3等奖1项。