2018年ASCO年会当地时间6月4日上午，来自意大利的Valentina Guarneri教授大会演讲发表了PerELISA新辅助治疗研究的最终结果。该研究为II期多中心前瞻性临床研究，针对HR+/HER2+乳腺癌内分泌治疗反应型人群尝试使用曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合内分泌治疗，观察疗效同时检测分子标记物对疗效的预测作用（摘要号：507）。《肿瘤瞭望》特别邀请哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科张建国教授和郭宝良教授对该研究进行点评。
郭宝良教授在ASCO年会现场
HR+/HER2+可手术乳腺癌2周来曲唑治疗后Ki67反应型患者应用曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-来曲唑降阶梯新辅助治疗：PerELISA新辅助研究最终结果
研究背景
化疗联合抗HER2治疗的新辅助研究显示HER2+/HR+亚型较HER2+/HR-亚型肿瘤的pCR率较低。以往新辅助内分泌治疗研究证实Ki-67的变化能够预测内分泌治疗的疗效。本研究旨在评估短疗程来曲唑治疗后在Ki67反应HER2+/HR+患者中降阶梯无化疗的新辅助方案的疗效。
研究设计
入组患者特征为绝经后可手术HER2+/HR+患者，其中IIA、IIB期占93%、浸润性导管癌占92%、组织学分级G3占76%、ER≥10%为阳性、HER2+为IHC3+或ISH+。患者接受2周来曲唑治疗后检测Ki67的变化，较治疗前基线降低≥20%界定为内分泌治疗反应型（图1），后续给予曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-来曲唑治疗（q21×5），无反应型给予单周紫杉联合（13w）曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗。主要观察终点为pCR，次要观察终点为乳房客观缓解率、保乳率、安全性、分子标记物（PAM50、TILs、PIK3CA）分析。
图1 PerElisa研究设计
研究结果
如图2所示，44例内分泌治疗反应型患者行曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-来曲唑治疗pCR率达20.5%。乳房客观缓解率为74%、保乳率65.9%、乳房切除到保乳增加54.5%，疗效显著。
图2 内分泌治疗反应型患者治疗结果
分子标记物分析发现TILs均值为10%（Q1 2%～Q3 15%），PIK3C突变率为25%，PAM50分型41%为HER2E亚型。进一步分析证实Ki67反应程度与TILs表达水平和PIK3C突变不相关，而与PAM50本质分型显著相关（P<0.001）。主要观察指标pCR和总体客观反应率分析发现，除Basal like外均内分泌治疗反应良好（图3），HER2E型患者pCR率高达45%（图4），与管腔型相比有显著统计学差异（45.5% vs 13.8%， P=0.042）。
图3 PAM50分型及应答率
图4 分型及pCR率
在内分泌无反应型进行化疗和双靶治疗方案取得了较高的pCR（图5）。且研究中以上各亚组安全性分析均显示良好。
图5 内分泌无反应型患者治疗结果
研究结论：PerElisa研究达到预期目的，2周内分泌治疗Ki67反应型患者无化疗行内分泌联合双靶向治疗取得良好结果，特别是对HER2-E亚型似乎更能从无化疗降阶梯治疗中获益。另外，在无反应型患者接受化疗联合双靶治疗的疗效更为显著，取得较高的pCR率。
专家点评
通过以往HER2+阳性乳腺癌抗HER2治疗的临床研究可以发现，HR+/HER2+与HR-/HER2+是生物学行为不同、对治疗反应不同的疾病，因此针对HR+/HER2+的患者治疗策略可能与HR-/HER2+不尽相同。对于HR+/HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗，能否实现无细胞毒性药物而选择靶向联合内分泌治疗是近来受关注的研究热点。
该研究通过2周来曲唑治疗后根据Ki67的变化判断内分泌治疗的反应，后续给予不同的方案治疗，在内分泌反应型亚组中双靶联合内分泌治疗无细胞毒性药物的情况下取得较高的客观缓解率，特别是在PAM50分型HER2E亚组中pCR率高达45%。
PAMELA研究提示PAM50本质分型能够预测HR+/HER2+内分泌联合靶向治疗的疗效，本研究进一步证实PAM50本质分型与疗效相关，可能有利于治疗选择。但遗憾的是目前仍处于临床研究阶段还不能直接应用于临床，期待更多的利用PAM50本质分型进行分组的临床研究取得突破。
其次，在这项研究中对于HR+/HER2+乳腺癌，只选择了内分泌联合靶向治疗而未与化疗联合靶向对比，导致无法直接判断有无细胞毒性药物治疗差别。以往WSG-ADAPT HER2+/HR+II期试验显示T-DM1联合内分泌在绝经后患者中的pCR率达64.3%，提示内分泌联合T-DM1治疗对于这部分患者也是可行的，可以避免传统细胞毒性药物的副作用取得较好的疗效。
而在2017年SABCS发表的NSABP-B52试验是针对HER2+/HR+人群给予雌激素剥夺基础上进行化疗和靶向联合，尽管没有取得统计学意义的改善但显示总体缓解率良好。而实际上对于HR+/HER2+亚组降阶梯治疗更为关注的是哪部分人群能够真的免除细胞毒性药物治疗，即便是新辅助后也不化疗，实现精准治疗。
另外，关于Ki67的检测问题，可重复性和中心试验室标准的界定都是影响研究结果的因素，在将来的研究中需要进一步澄清。
整体上，对于HR+/HER2+患者降阶梯无化疗方案的想法在临床研究中值得尝试，但真实世界单独靶向联合内分泌治疗并非标准的方案，尚不能直接应用于临床，有待深入研究澄清。
专家简介
张建国教授
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科主任，主任医师，中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员，中国医师协会乳腺专家培训专家委员会常务委员，中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员，中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员、黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，Annals of Surgery中文版乳腺专刊编委；中华乳腺病杂志编委。
郭宝良教授
主任医师，哈医大附属二院乳腺科，担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员；中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员；中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员；中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员；黑龙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员；黑龙江省医学会乳腺疾病分会青委会主任委员。
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