本届ASCO大会上，有关黑色素瘤和软组织肉瘤的治疗进展备受关注。达拉非尼+曲美替尼（D+T）联合用药辅助治疗BRAF突变型黑色素瘤的COMBI-AD研究有新的结果出炉，两药在其他BRAF突变肿瘤中也有不错的应用前景。软组织肉瘤组织类型复杂且缺少明确的治疗靶点，培唑帕尼作为针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，在一系列临床研究中取得了不错的疗效。

 

 

黑色素瘤相关进展：D+T方案辅助治疗添新证

 

目前，黑色素瘤治疗领域的两大热点话题莫过于免疫治疗和靶向治疗，以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫药物率先在晚期黑色素瘤中取得突破，进而应用于其他实体瘤的治疗。另一方面，在黑色素瘤中，BRAF基因突变发生率远高于其他通路相关基因，以BRAF V600E/K突变为靶点的靶向药物或疗法组合也在黑色素瘤的治疗中占据重要地位，比如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案等。

 

不久前，美国FDA批准达拉非尼+曲美替尼（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）联合方案可用于伴淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变型黑色素瘤术后辅助治疗，这是基于Ⅲ期临床研究COMBI-AD的良好结果。今年ASCO上，COMBI-AD研究有三项子研究结果公布，分别从肿瘤分期、生活质量以及基因突变或免疫表达三个维度进一步探究D+T方案的治疗特点与前景。

 

COMBI-AD是一项随机、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在伴淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变型Ⅲ期黑色素瘤患者的辅助治疗中，对比D+T方案和安慰剂的疗效和安全性差异。主要研究终点包括无复发生存（RFS），次要终点包括总生存（OS），无远处复发生存（DMFS）和安全性等。

 

第8版AJCC癌症分期系统中黑色素瘤发生了变化，而COMBI-AD研究开展过程中患者疾病分期参考的是第7版标准（ⅢA、ⅢB、ⅢC），如果按照最新标准，疾病分期就变为ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD。这是否会影响D+T方案的疗效（Abstract：9590）？从结果看，不论是在那个分期亚组，联合用药相比安慰剂都能大幅改善患者的RFS，在ⅢD期亚组中患者获益最为明显（HR=0.34）。这项子研究证实，新版AJCC分期下，D+T联合方案辅助治疗黑色素瘤的疗效依然稳健，可为患者提供更多生存获益。

 

黑色素瘤术后辅助治疗对患者生活质量的影响如何（Abstract：9590），研究者选择欧洲五维健康量表（EQ-5D-3L）和视觉模拟评分（VAS）对COMBI-AD试验的入组患者进行生活质量评价。长期随访显示，D+T联合治疗与安慰剂相比，并没有对患者的生活质量产生明显负面影响。

 

在COMBI-AD研究中，复发患者的分子生物学特点也是关注的重点（Abstract：9574）。研究者针对提取66例黑色素瘤复发患者的肿瘤样本组织进行基因检测，除了1例为第二原发肿瘤外，其余均存在BRAF V600E/K突变。整个复发病灶的突变谱与黑色素瘤常见突变相似，最常见的非BRAF V600基因改变包括CDKN2A、CDKN2B、PTEN、TP53、ARID2，中位突变负荷（TMB）约为10 SNVs/Mb。在D+T治疗组中，虽然推测耐药机制主要发生于MAPK和非MAPK通路，但相关基因突变仅在小部分样本中被发现，因此，D+T疗法的耐药机制可能与多种因素相关。

 

 

除此之外，达拉非尼和曲美替尼用于治疗其他种类BRAF V600突变型肿瘤也有新的进展出现。比如曲美替尼治疗儿童Ⅰ型神经纤维瘤病（丛状神经纤维瘤）的Ⅰ/Ⅱa期研究，26例患者入组，12患者得到部分缓解（肿瘤缩小≥20%）；有一队列（n=10）患者中位治疗时间408天，8例目前仍接受治疗。还有达拉非尼治疗儿童BRAF V600阳性高/低级别脑胶质瘤研究探索，均显示药物耐受性良好，且具有一定的临床治疗潜力。

 

培唑帕尼治疗软组织肉瘤进展

 

软组织肉瘤是起源于间叶组织，好发生于四肢、躯干和腹膜后，恶性程度较高，常见类型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤等。抗血管生成靶向治疗在软组织肉瘤治疗领域中应用较多，也取得了一定的成果。其中，培唑帕尼是一种口服的多靶点小分子TKI，为美国FDA批准的首个治疗晚期软组织肉瘤（非脂肪肉瘤）的靶向药物，目前国内该适应症尚未获批。

 

本届ASCO大会上报道了多项与培唑帕尼相关的软组织肉瘤治疗进展，下面做一简要总结。DESMOPAZ（Abstract：11501）是一项由法国肉瘤协作组开展的Ⅱ期研究，旨在成人韧带样纤维瘤（Desmoid tumor）中对比培唑帕尼和甲氨蝶呤/长春花碱两种疗法。研究纳入72名患者，培唑帕尼组和化疗组分别有48和24人，结果显示培唑帕尼组治疗PR率和SD率分别为37%和45.7%，优于化疗组的25%和30%。培唑帕尼组的6个月无进展（non-PD）率达到86%。，而化疗组仅有50%。DESMOPAZ研究证实培唑帕尼在侵袭性硬纤维瘤中具有不俗的治疗前景。

 

 

培唑帕尼在老年转移性软组织肉瘤的一线治疗中也能发挥作用，EPAZ（Abstract：11506）正是这样一项研究，对比培唑帕尼和多柔比星作为一线治疗的疗效。该研究中培唑帕尼组患者81例，化疗组患者39例，中位随访11.8个月，两组的PFS分别为4.4和5.3个月（HR=1.00，P=0.993）。从安全性来看，两组患者的不良事件特点不同，需要个体化处理。培唑帕尼或可成为年龄≥60岁的晚期软组织肉瘤患者的一线治疗选择。

 

韧带样纤维瘤（DFSP）系源于成纤维细胞或组织细胞，约占软组织肉瘤的6%，具有较高的局部浸润风险。法国研究者开展了一项多中心Ⅱ期研究（Abstract：11557），将培唑帕尼用于治疗局部晚期或转移性DFSP。该研究入组23例患者，中位随访6.2个月，其中有5例治疗第6个月肿瘤缩小≥30%，总体缓解率到到30%（7/23）。从结果看，培唑帕尼可成为DFSP的一种治疗选择。

 

还有一些培唑帕尼单药或联合其他药物治疗血管肉瘤、骨肉瘤的小样本Ⅱ期临床研究，患者都得到一定的生存获益，这凸显出抗血管生成的TKI类药物的治疗能力，为“罕见”且难治的软组织肉瘤提供了一种治疗选择。