刘晓晴教授：ALK阳性NSCLC是不可忽视的一个群体，短短几年针对这个靶点的靶向药物不断进入临床实践。第一个ALK抑制剂克唑替尼在2013年进入中国，从此揭开了中国ALK阳性NSCLC治疗的新篇章。从PROFILE1001到PROFILE 1029，中国的专家和患者参与了多项重要的克唑替尼I~III期临床研究，积累了丰富的治疗经验和体会。

 

克唑替尼在中国已经广泛运用于临床，其治疗不同ALK亚型都有良好效果，改善了晚期ALK阳性肺癌患者的临床预后，这部分患者的生存时间由过去不足1年，延长到超过2年，4年甚至更长。应用克唑替尼治疗脑转移患者也能取得很好的效果。克唑替尼的安全性良好，中国医生处理该药物的不良反应已经非常有经验。

 

由于药价和经济因素的限制，很多患者仍然用不起这种救命药，尽管克唑替尼在中国开展了慈善赠药计划，但也不可能惠及所有经济条件不佳的患者。近几天，新一轮的国家医保准入谈判已经启动，我们非常希望克唑替尼能进入全国医保目录，成为所有晚期ALK阳性肺癌患者的可及药物。

 

 

刘晓晴教授：靶向药物的疗效再好，在使用一段时间以后，总是不可避免地出现耐药。根据现有的回顾性研究结果，ALK-TKIs的耐药机制可分为两类：

 

⑴ALK通路依赖的耐药，比如ALK融合基因拷贝数扩增，ALK激酶区继发性耐药突变。ALK-TKIs的耐药是动态演变的过程，不同ALK-TKIs的耐药突变谱不同，所能克服的耐药突变谱也各不相同。当使用一种ALK-TKIs出现耐药后，我们应对耐药肿瘤重新检测，根据耐药类型和突变位点，更换新的ALK-TKIs有针对性地治疗。

 

⑵ALK不依赖的耐药，包括细胞内旁路激活，组织学转化和表型改变（由非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌）等。对于这部分患者，需要使用针对替代通路的靶向药物治疗、化疗或者联合治疗。

 

第一代和第二代ALK-TKIs的耐药机制（包括二次突变的类型、位点和比例）存在很大不同。克唑替尼耐药机制中ALK通路依赖的耐药突变约占20%，最常见的耐药突变是L1196M，由于其耐药位点的特殊性，使患者在疾病进展后，有多种序贯其他ALK-TKIs治疗的机会。二代药物治疗后发生更高比例的ALK耐药突变，G1202突变是二代ALK-TKIs最常见的耐药突变。从临床前期的研究结果看，三代ALK抑制剂劳拉替尼对这个位点有较好的抑制效果，临床I、II期研究结果也证实了多个ALK抑制剂耐药后劳拉替尼治疗仍有好的疗效。所以不断推出的新ALK抑制剂以及每个药物的独特作用机制对我们合理布局ALK抑制剂提出了更大的挑战。

 

 

刘晓晴教授：自从克唑替尼2011年在美国上市，短短的7年时间，二代、三代ALK抑制剂的研发已经全面开花，临床可选择的药物越来越多。我们应如何进行排兵布阵，精巧布局ALK抑制剂的“接力赛”？需要参考多个因素，包括临床研究中的PFS和OS、耐药机制、CNS疗效、安全性、药物费用、患者意愿和药物可及性等。

 

延长患者的OS是肺癌管理的最终目标，因为克唑替尼上市最早，目前OS长期随访数据最多。在前瞻性III期PROFILE 1014研究中，克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的总生存期超过4年，距离“把晚期肺癌变成慢性病”的目标已经非常接近。法国的回顾性研究IFCT-1302 CLINALK发现，一线治疗使用克唑替尼，序贯使用第二代或第三代ALK抑制剂，中位OS达到89.6个月的惊艳结果（Oncotarget， 2017）。所以，对于晚期ALK阳性NSCLC患者，一代克唑替尼现在仍然是重要的选择。

多个ALK-TKIs序贯治疗的OS远远长于单药治疗

 

 

刘晓晴教授：目前市场上已经有一代、多个二代和III期试验中的三代ALK抑制剂，由于药物结构不同，总体疗效和不良反应谱也会有一些差异。未来需要针对每个药物的特点，对患者实施更具有针对性、更细化的安全性管理。克唑替尼治疗东亚ALK阳性晚期NSCLC，主要的不良反应有转氨酶升高、消化道不适、视觉异常等。多年临床用药经验证实，克唑替尼的安全性良好，大部分不良反应是可耐受的，级别都比较轻微，可通过暂停用药、调整剂量或者干预治疗来管理。目前二代ALK抑制剂的用药经验主要局限于参与临床试验的中心，所以药物上市后，还需积累更多中国患者的安全性数据和处理经验。

 

 

刘晓晴教授

 

解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科主任医师、教授，博士生导师

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

 

精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员

 

中央军委保健专家