患者王**，女，44岁。因“发现右乳肿块5月”入院。患者2014年08月无明显诱因下发现右乳肿块，约1.5cm，无压痛，无乳头溢液， 未予特殊重视，2014年12月渐增大至4cm。
病例报告
患者王**，女，44岁。因“发现右乳肿块5月”入院。患者2014年08月无明显诱因下发现右乳肿块，约1.5cm，无压痛，无乳头溢液， 未予特殊重视，2014年12月渐增大至4cm。
个人史（-），家族史（-），ECOG评分：0分。
2014-12-15乳腺MRI：右乳上方占位，BI-RADS 5；右腋下少许淋巴结，部分皮质稍厚，转移待排；左乳腺体改变，BI-RADS 1。
2014-12-16 行乳腺肿物及腋窝淋巴结穿刺术。病理示：（右乳穿刺）浸润性癌，非特殊类型，Ⅲ级。（右腋窝淋巴结穿刺）淋巴组织内可见浸润性或转移性癌。免疫组化示：（右乳穿刺）肿瘤细胞：ER（-），PR（-），Her-2（-），Ki-67（40%+）
2014-12-25 始予术前新辅助治疗：EC*4-T*4方案，共8个周期。
2015-6-22乳腺MRI示：右乳上方占位NAC 8周期后，肿块较前明显缩小，几近消失，BI-RADS 6。依据RECIST 标准评价，PR。
2015-06-27右乳癌改良根治术
术后病理：（右乳改良根治标本）浸润性导管癌，分级无法评估。显微镜下纤维化间质内可见2灶浸润病灶，最大径分别为0.12cm和0.2cm。浸润性癌总体累及范围最大径0.8cm。腋窝淋巴结未见癌转移：（0/24）。其中阴性伴化疗反应淋巴结3枚；阴性无化疗反应淋巴结21枚。免疫组化：ER（-），PR（-），Her-2（-）
2015-8-12开始行术后辅助放疗，累计放疗DT：50Gy/25F/33d，照射范围包括：右侧胸壁+右侧锁骨上区。
2017年2月，复查CT示：多发性肺转移。2017-02-10行右肺穿刺病理示：（右肺下叶穿刺活检）ER（-），PR（-），Her-2（+），结合HE切片，本例符合乳腺癌肺转移。
2017-02-22化疗两周期，具体为：紫杉醇脂质体 150mg/m2 d1+顺铂75mg/m2 d1。
2017-04-11行“吉西他滨1000mg/m2 d1，8+阿帕替尼250mg 1/日”方案化疗6周期，疗效评估PR。
患者10周期后复查CT部分示：双肺多发转移灶，部分病灶较前增大。2018-03-01肺穿刺病理示：（左肺穿刺标本）肿瘤细胞： ER（-），PR（-），Her-2（++），AR（约30%+），结合HE切片和肿瘤病史，本例符合乳腺癌肺转移。
FISH检测结果示： HER-2基因扩增。
2018-03-03行“卡培他滨1250mg/m2 bid+赫赛汀”方案化疗2周期。总体疗效评估SD，但前次CT评估增大的病灶明显缩小。目前患者继续治疗中。
病例讨论
这是一个相对完整病例，从手术到一、二、三线治疗都有病理学依据，治疗也比较有效。在诊治的过程中，患者的分子分型出现变化，我们应用化疗，阿帕替尼，曲妥珠单抗等不同药物的组合，有效的控制了患者的病情。
病理科徐祎主任
这是一个很好的病例，我想从病理学角度进行解读。首先，该病人送检的是穿刺标本，穿刺定性后即做了新辅助化疗，NAC的效果比较好，残留肿瘤很少，MP评分为4分，肿瘤的T分期从T2降至T1a（m）。因此在对原发肿瘤的整体分子分型的评估不是非常全面。
从整个病程上看，患者在不同时间针对不同部位进行多次病理学检查，其Her-2的表达出现了不同的变化，可见该病例在肿瘤的异质性方面非常具有挑战性。现在文献观点认为部分乳腺癌，尤其是异质性较强的乳腺癌可能是由多个不同亚克隆组成。在这个病例中，由于化疗药物的干预，三阴性表达的肿瘤细胞株被化疗药物所遏制，经过化疗药物的筛选，在肿瘤原发灶中HER2过表达的肿瘤亚群出现增殖。或者由于肿瘤细胞的基因组的不稳定性及易变性，出现了新的突变。
因此对于穿刺诊断的三阴性乳腺癌，ASCO/CAP指南认为，都可以对手术切除标本再次进行ER、PR及HER2的检测。
影像科蒋燕妮主任
仔细阅片可以发现，该例患者首次复发时双肺多发转移，但在随后的在化疗中，胸部CT随访显示有的转移灶缩小，有的也出现了增大。这说明乳腺癌肺内不同部位的转移瘤存在治疗反应的差异，单个转移瘤活检，有可能不能反映所有转移瘤的生物学特性。所以，建议在治疗过程中，根据影像随访结果，在不同时间点，对治疗反应不佳的转移灶进行再次活检，有可能发现新的治疗靶点，为病人争取治疗的机会。
乳腺外科查小明主任
该例患者诊治还是比较规范的。患者行新辅助化疗后再予以乳腺癌改良根治术。从术后病理看，新辅助的效果还是不错的，遗憾的是没有达到pCR，这对三阴性乳腺癌患者的OS还是有影响的。
肿瘤内科吴昊主任
异质性是恶性肿瘤的特征之一，临床上将肿瘤异质性分为空间异质性、时间异质性、解剖异质性、结构异质性、基因异质性和功能异质性等等。空间异质性是指同一患者体内不同恶性肿瘤细胞间存在差异。时间异质性主要指体现在时间维度上的异质性，如原发和复发转移后、治疗前与治疗后的差别。这例患者手术病理是个三阴性乳腺癌，复发后两次肺穿刺的病理，HER-2表达一次比一次高，最终转变为HER-2阳性乳腺癌。因为两次穿刺的部位不同，我们认为肿瘤的时间、空间异质性可能在这个患者身上都有体现。针对每次病理分型，我们都进行了相应的治疗，取得了较好的效果。
殷咏梅教授总结
临床工作中不难发现，病理类型相同的肿瘤，同样的治疗方案，不同患者的治疗效果可能有很大不同；或同样的方案在不同时段用于同一患者，效果也有大的差别。这些都是肿瘤的异质性。我们诊治的患者就是一个典型病例。肿瘤的异质性可能会带来肿瘤的耐药和治疗的失败，因此一直是肿瘤治疗的挑战所在。乳腺癌的治疗早已进入了分子分型时代，治疗决策很大程度上依赖于分子分型，而异质性的存在，可能导致对分子分型判断的不准确进而导致治疗决策的不同。临床工作中，我们一定对乳腺癌的异质性有充分的认识，这样才能更好地诊治患者。
专家简介
殷咏梅教授
主任医师，博士研究生导师
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
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