编者按：2018年9月20日-22日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会在厦门国际会议中心盛大举行。在21号下午的精准治疗国际专场，来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的章程博士围绕大会主题和科研业界最新动态，对胃癌通路分型和精准治疗的最新动态和团队研究进展进行了详细的介绍。

胃癌为我国高发高致死的肿瘤，早诊困难，易复发转移，预后较差。胃癌具有高异质性，对于内科治疗来说，传统化疗药物效果单一，具有较大的局限性，难以兼顾不同患者的需要，因此对精准治疗手段的开发势在必行。近年来通过组学手段，从基因组/转录组/蛋白组层面的研究对胃癌进行通路和分子分型，有助于加深对胃癌发生发展的了解，并助力预后判断和新药研发。具有代表性的分型结果首推TCGA研究，将胃癌分为CIN/GS/MSI/EBV四型，同时亚洲癌症研究组则将胃癌分为四个分型。这些分型手段为胃癌的分子分型和临床研究指导指明了方向，具有重要的开创意义。

胃癌组学研究方兴未艾

近年来胃癌分子分型进展也在不断更新。Human Protein Atlas项目组近期发表了一项的泛肿瘤转录组研究，对多个肿瘤中的海量基因进行了病理检测和预后判断，并归纳成为了公共数据库，其中就包括胃癌。对此，研究者能够对多种肿瘤的多个基因的预后价值进行判定，提供临床参考，有利于快速筛选预后标志物。

2017年以来，关于胃癌的组学研究进展颇多。一项在TCGA（437例）和亚洲人群（256例）队列当中的研究发现，粘蛋白MUC16未突变的胃癌患者预后较好，MUC16突变和TMB水平显著相关。另一项研究发现，在胃高印戒细胞癌（HSRCC）发现高频发生的CLDN18-ARHGAP26/6融合（25%）。该融合与印戒细胞成份、更早的诊断年龄、性别比等相关。融合患者生存较差，且对以奥沙利铂/氟脲嘧啶为基础的化疗无效。

胃癌在基因组和转录组层面的研究已经较多，但在蛋白组层面的认识还存在较大空白。北京大学肿瘤医院消化内科团队基于此对弥漫型胃癌进行了蛋白组学研究，并通过免疫组化等手段加以验证。研究结果显示，弥漫型胃癌能够被分为周期/非EMT，周期/EMT和 EMT&免疫相关三个亚型，分别表现出不同的生存预后，并且通过无监督聚类发现弥漫性胃癌的23个候选治疗靶蛋白及其通路网络，尤其是IDO1为代表的免疫相关分子；并且提示弥漫型胃癌四大药物攻击方向：经典肿瘤生长相关通路；代谢和氧化应激相关；细胞黏附和侵袭；肿瘤微环境中免疫调节。目前研究成果已经发表在Nature Communication杂志上，后续研究也正在开展。

此外，北京大学肿瘤医院消化内科团队还通过全外显子测序手段，并结合tcga和ACRG数据进行回顾性研究，发现了与RhoA相关的gene signature。RhoA信号通路调控肿瘤细胞的收缩、运动和迁移，有研究发现其高表达与胃癌的较差预后相关。RhoA_S突变功能缺失比RhoA_S功能完整的患者生存期显著延长，且与较高的TMB、更多的肿瘤浸润CD8+淋巴细胞和细胞毒活性相关， 提示这类患者可能从免疫治疗获益。

而在今年的ASCO会议给了研究者新的提示，会议建议对胃癌进行基因组和EBV检测，并参照TCGA标准对患者进行分型，进而依据患者的分型进行个体化治疗。从一定程度上，这也说明基于组学检测结果的分子通路分型已经逐步被临床工作者接受，并对胃癌的精准治疗具有较好的指导作用。

胃癌靶向治疗艰难前行

但遗憾的是，胃癌仅有少数靶向治疗III期临床试验成功，胃癌被批准适用的主要靶点包括ERBB2和VEGFR。约7-34%胃癌患者存在HER2基因扩增，抗HER2主要药物包括曲妥珠单抗，帕托珠单抗，拉帕替尼，吡咯替尼，T-DM1等， ToGA研究表明，曲妥珠单抗+顺铂+氟脲嘧啶能够一定程度上改善患者的OS和PFS，因此这一联用成为HER2过表达晚期胃癌的一线治疗选择。但靶向HER2治疗仍存在一定局限，对适用的患者分层有待加强，且容易出现耐药。一项研究对HER-2阳性、进展期，接收曲妥珠联合化疗的胃癌患者标本行二代基因测序（NGS），发现有52.4%患者存在PI3K/Akt/mTOR通路的激活，通路激活的患者治疗预后较差。

由于经典的曲妥珠单抗被耐药问题困扰，北京大学肿瘤医院消化内科团队在其他的PAN-HER2靶向药物方面也进行了探索。团队基于胃镜活检组织建立了大样本的PDX模型队列，用于代替患者开展临床前研究；建立了HER2抑制剂吡咯替尼耐药的PDX模型，并通过组学手段，发现CyclinD1/CDK4/6通路的激活及PI3K/AKT通路的再次激活是导致吡咯替尼耐药的原因，使用CDK4/6抑制剂则可逆转吡咯替尼的获得性耐药。提示经典信号通路对胃癌靶向治疗存在价值。

阿帕替尼为另一个HER2靶向小分子药物，已用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。团队发现在细胞系和PDX模型中阿帕替尼都可以显著抑制HER2阳性胃癌的生长和进展，还能抑制EGFR扩增/过表达/突变。进一步研究发现抑制HER2/EGFR磷酸化及下游PI3K/AKT和ERK通路激活，提示阿帕替尼有望应用于胃癌的临床实践。

除ERBB2外，血管生成通路是目前胃癌靶向治疗关注的另一个方向。业界所熟知的雷默芦单抗单独使用或是与化疗连用都能够展现出抑制价值，同时阿帕替尼和瑞格非尼在晚期的胃癌患者中的临床研究也正在开展，阿帕替尼也成为全球首个个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，已被批准用于晚期胃癌三线及以上治疗，但获益人群尚不清楚，与化疗联合的协同性尚不明确。针对阿帕替尼，北京大学肿瘤医院消化内科团队也在PDX队列中进行了自己的探索，发现靶点VEGFR2表达与阿帕替尼疗效无明显相关，而微血管密度高的PDX对阿帕替尼治疗敏感， 且接受阿帕替尼治疗后，微血管密度会下降，提示微血管密度可能是其疗效标志物。

免疫治疗成为胃癌精准治疗新希望

但是，尽管胃癌抗HER2/VEGFR通路的靶向药物研发正稳步向前，但仍有更多的靶向临床实验失败了，究其原因，胃癌为多组织成份器官，分子通路调控过于复杂，具有高异质性，导致靶点稀少。因此，免疫治疗成为了胃癌精准治疗的新希望，免疫治疗、免疫联合靶向、免疫联合化疗有望对胃癌的治疗带来突破。

免疫治疗最重要的途径为免疫检查点抑制。PD-1单抗Nivolumab单药对胃癌和胃食管交界腺癌效果较好，已被批准用于三线治疗。对于另一个药物Pembrolizumab用于胃癌和胃食管交界腺癌的三线治疗也取得了较好的效果，但就在去年年底Pembrolizumab用于胃癌和胃食管交界腺癌的二线治疗宣布失败，有好消息也有坏消息，得到的提示是免疫治疗可能还需要更进一步的分子分型，以确定其获益人群，或是与其他的治疗方式联用。

对免疫治疗筛选的指标包括MSI-H和dMMR， FDA已经批准Nivolumab和Pembrolizumab用于MSI-H和dMMR的实体瘤，达到了所谓异病同治的目的，而在胃癌中大约有9%的患者能够获益。一项研究对61例接受Pembrolizumab治疗的转移性胃癌患者进行了疗效分析和基因检测，总体ORR为24.6%，而MSI-H患者ORR为85.7%；EBV阳性患者ORR为100%； PDL1阳性患者ORR为50%，并且ctDNA水平变化与预后相关，提示对患者人群的检测和分层能够大大提高免疫治疗的效果。

另一方面，联合治疗也是免疫治疗未来发展的方向，目前在胃癌中开展的I/II期临床实验包括免疫治疗与靶向血管生成联用，双免疫检查点抑制剂联用，以及免疫治疗与化疗联用等，正在进行当中。而近期的一项研究表明，靶向HER2的Margetuximab单抗与Pembrolizumab联用，联合亚洲和北美人群来看总体ORR达到了22%，而在HER2高表达或扩增以及PDL1表达阳性的患者中有效率是明显富集的。

另一个尝试的方向是其他免疫抑制药物，比如ICOS激动剂JTX-2011，能够增强CD4 T细胞活性，耗竭肿瘤浸润的Treg细胞。一项研究将这个药物单独使用或是与Nivolumab联用用于多种晚期实体瘤的治疗，单药或者联合Nivolumab都展示了良好的抗肿瘤活性。胃癌中ORR虽然较低，但在2例多线治疗后的晚期胃癌患者获得了明显的肿瘤缩小，疾病控制分别大于8.5个月及11个月，效果非常显著，也给未来的免疫治疗提供了新的思路和靶点。

对于免疫治疗的分型一直缺乏系统性的研究，而在今年cell杂志上首次进行了泛肿瘤的免疫TCGA泛癌种的免疫分子分型，整合了基因组/转录组和表观遗传层面数据，涵盖了几乎所有的主要肿瘤类型，将肿瘤分成6类，分别对应特别的分子病理特征、细胞群类型和预后特点，其中胃癌主要为C1/C2型，对应高突变负荷，且消化道肿瘤的免疫分子分型非常接近，给未来免疫治疗的设计提供了参考。

结合TCGA经典的胃癌分子分型模式和现有的进展，胃癌四个主要的分型中CIN/GS相对来说对免疫治疗的敏感性不如EBV和MSI型。除了分型外，在Pembrolizumab临床试验中发现上述基因对黑色素瘤的疗效有关，在胃癌当中可能也具有一定价值。同时HPV可能也与更好的免疫治疗活性相关，作为未来的免疫治疗的biomarker。

胃癌精准治疗路在何方

精准治疗的路还很长，从最开始的单靶点，到多靶点联合，再到通路分型下更细致的患者分层，一切的目标都是为了提高治疗效果，避免耐药和不良反应，使患者获益，而随着组学技术成本的下降、速度精度的提高，基于DNA/RNA和蛋白组学的研究势必会对患者的诊断和治疗起到越来越重要的作用。同时，对于未来的临床实践来说，既要异病同治，也要同病异治，在降低患者受益人群门槛的同时，对某些患者进行筛选区分，并根据其自身特点选择针对性、个体化的方案，方能达到精准治疗的目的。

总结对未来精准治疗的一些理解，对于胃癌这样复杂的肿瘤来说，需要从分子层面上去深入理解肿瘤自身及微环境的相互作用，从动态的角度上明细其发生发展的机理，寻找真实准确的预后判定标志物，对患者进行详细的个体化筛选，选择适当的靶向和免疫手段，最终的目的是实现精准治疗，使得患者获益。这是一条漫长的路，需要所有研究者共同的努力，而我们正在路上。

供稿：章程，高静，沈琳

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科