《肿瘤瞭望》：为了进一步提高早期患者的抗HER2治疗效果，让更多早期患者实现“治愈目标”，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗等“妥妥”双靶方案被引入了早期患者的辅助治疗，2017年ASCO公布的Ⅲ期研究APHINITY，从现阶段的随访数据来看，如何理解双靶辅助治疗的整体生存获益价值和优势人群筛选？

 

对于早期乳腺癌的治疗，人类在征服这种疾病的路上取得了越来越多的进步。比如刚提到关于HER2阳性乳腺癌辅助治疗Ⅲ期研究APHINITY。过去30年前人们认识到HER2过表达或者HER2基因扩增的乳腺癌预后较差，开展了针对HER2的一系列靶向治疗研究。首先是在晚期乳腺癌的治疗领域，一系列的抗HER2治疗药包括刚刚提到的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都明显地提高了HER2阳性的晚期乳腺癌的治疗效果，改善了患者愈后，延长了生存。基于在晚期乳腺癌中的出色表现，是否应该要探索双靶或者靶向治疗药物的组合在早期乳腺癌领域的价值？刚提到的研究APHINITY就是基于这样一个背景，双靶在晚期和新辅助治疗领域的成功，使得我们有意来探索一下在辅助治疗领域是否也能提高治疗效果。

 

APHINITY研究，对于HER2阳性早期乳腺癌在既往的标准治疗曲妥珠单抗联合化疗的基础上加上了帕妥珠单抗。虽然这两种药物都是作用于HER2，但临床前研究显示，二者联用有协同增效作用。APHINITY研究获得了整体的阳性结果，尤其是淋巴结阳性和激素受体阴性的患者获益最显著。在如今更强调综合治疗的时代，或许并非所有人都适用某一种治疗，而需要找到更精准的获益人群。APHINITY研究从临床及研究角度告诉大家，探索双靶辅助治疗更精准的获益优势人群是有一定必要性的。在临床上选择病人的时候，要综合考虑患者的复发风险、药物耐受和经济负担等情况，才能做出一个合理的选择。APHINITY研究给HER2阳性早期乳腺癌患者提供了一个更新的、更有效的选择。

 

《肿瘤瞭望》：PEONY和NeoSphere研究是曲帕双靶新辅助治疗的临床研究，二者在设计上有怎样的区别呢？

 

NeoSphere研究结果使得曲妥珠+帕妥珠+紫杉类的新辅助治疗已经成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗。NeoSphere研究设计在随后的辅助治疗阶段并未加帕妥珠单抗，而在今年SABCS上公布的由邵志敏教授牵头的亚太多中心研究——PEONY研究，其pCR的结果与NeoSphere一致，但研究设计在随后的辅助治疗阶段继续加用帕妥珠单抗。PEONY研究结果预计2020年会有更新，我们期待该项研究的DFS结果。如果参照APHINITY研究的结果，对于non-pCR的患者，在新辅助治疗之后的辅助阶段应该选择升阶梯治疗。虽然目前有越来越多的靶向治疗在晚期患者中应用并使期生存期明显延长，但我们更希望能让更多患者在早期阶段就能获得“治愈”目标。

 

通过GeparTrio研究以及Create-X研究，对于HER2阴性乳腺癌可根据新辅助中期和结束后的疗效评估来调整后续的治疗方案，这体现了新辅助治疗的筛选作用较辅助治疗的独特优势，有可能提高生存率。以Create-X研究为例，现有的纯辅助治疗中有关卡培他滨的升阶梯研究结果都是阴性结果，而Create-X研究显示non-pCR患者随后加用卡培他滨降低30%复发风险和40%死亡风险。今年SABCS会议上报告的KATHERINE研究，弥补了Create-X研究没有入组HER2阳性乳腺癌患者的不足，对non-pCR的患者术后用T-DM1比单用曲妥珠单抗降低了50%复发风险，虽然我们还没有T-DM1用于辅助治疗升阶梯的研究结果，就目前来说，对新辅助non-pCR的患者在术后辅助阶段用T-DM1可能会成为金标准之一。

 

这样对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR的患者在术后辅助阶段就有了很多新的选择，比如说用T-DM1 ，或是曲妥珠+帕妥珠 ，再或者是T-DM1+帕妥珠，可能还有其他。但所有这些新选项都需要考虑药物的可及性，目前国家已经启动了抗肿瘤新药的快速审批，这对肿瘤患者来说是一个很好的消息，而作为临床医师，我们要在临床实践中积极应用新成果，同时妥善地管理好毒副作用，以期更好地造福于广大乳腺癌患者。

 

《肿瘤瞭望》：APHINITY、NeoSphere和PEONY等新辅助和辅助治疗研究展现了帕妥珠单抗辅助治疗的优势；然而早在2013年，柳叶刀公布的CLEOPATRA研究已然显示出对于晚期HER2+乳腺癌患者，在多西他赛联合曲妥珠单抗基础上，加用帕妥珠单抗组患者中位PFS提高6.3月，中位OS提高15.7月的巨大成果，其在晚期系统治疗拓展的潜力和优势也不容忽视。所以，在帕妥珠单抗在中国获批上市后，将对HER2阳性晚期乳腺癌药物治疗格局产生哪些影响？

 

对于晚期患者来说，最重要的治疗目的就是延长生存，提高生活质量。怎么样能够做到这一点呢？应该说在治疗的每一个阶段都很重要。对于晚期患者，尤其是HER2阳性的患者来说，抗HER2靶向治疗肯定是基础治疗。基于CLEOPATRA研究，在单药化疗的基础上联合双靶向和单靶向相比，PFS以及OS都有明显的延长（PFS 18.5个月对12.4个月，OS 56.5个月 对 40.8个月），这是不多见的一项能够同时大幅度提高PFS和OS的研究。正是由于CLEOPATRA的研究结果的公布，曲妥加帕妥联合化疗已经成为NCCN指南、St.Gallen共识以及各大指南中HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的首选。

 

国内的指南之前并没有把它作为一类选择，只是作为可选治疗，主要还是由于药物可及性的问题。可喜的是，近日帕妥珠单抗已经在国内获批上市，国内的一线治疗推荐很可能由之前的曲妥联合化疗改变为国际标准的双靶向联合化疗。对于那些HER2+/HR+患者，PERTAIN研究，曲妥珠单抗加帕托珠单抗的双靶联合内分泌同样优于单靶曲妥珠单抗联合内分泌的效果。对于这部分相对进展比较慢的患者来说，选择双靶联合内分泌不仅能够达到很好的PFS（中位18.89个月），而且患者的不良反应较化疗联合双靶更轻，可以作为HER2+/HR+患者的首选治疗。 当然如果经过双靶联合内分泌治疗后进展的患者，仍然可以回归到双靶联合化疗或者其他的二线选择，比如说T-DM1的治疗或双靶加化疗。对于二线治疗的选择，以往的研究显示，如果曲妥作为一线治疗以后进展，二线T-DM1的疗效优于拉帕联合卡培他滨，成为国际标准的二线治疗。目前由于T-DM1在国内还没有上市，如果未来上市以后，可以和帕妥分别作为二线和一线的首选，对晚期患者更好的延长生存，能够起到更强的互补作用。

 

刚才几位专家也围绕HER2阳性乳腺癌患者整个的治疗过程，从新辅助治疗，辅助治疗，到转移性乳腺癌的解救治疗进行了深入探讨，对于抗HER2治疗给HER2阳性乳腺癌患者带来的临床治疗疗效是有目共睹的，并且在前期很多的试验中，由于赫赛汀的加入，取得了良好的临床数据，那么在新药不断涌现的现阶段，越来越多的抗HER2靶向治疗药物，如帕妥珠单抗，T-DM1等正在逐渐加入到我们的标准临床治疗当中，我们盼望这些药物能够在临床上得到及时的应用，使更多HER2阳性乳腺癌患者能够得到及时有效的治疗，并带来更大获益。