编者按：由中国健康促进基金会主办，博鳌恒大国际医院承办的“博鳌中美乳腺癌专家高峰论坛“于2018年12月15-16日在美丽的海口市胜利召开。本次论坛旨在促进中美乳腺癌诊治交流，分享乳腺领域最新进展及治疗经验。在此同时也迎来了帕妥珠单抗进入中国市场的好消息。在帕妥进入大陆前香港地区的肿瘤医生已经在HER2阳性乳腺癌靶向治疗领域中积累相当的实践经验，内地北上广地区的部分诊疗中心也在APHINITY等国际多中心临床研究中贡献了不少病例数据。近日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和香港泉源综合肿瘤中心（香港中文大学内科及药物治疗学系荣誉临床副教授）梁广泉教授与我们分享了HER2阳性乳腺癌靶向治疗经验，一起拥抱乳腺癌治疗的“双靶时代”。

 

待PH双靶在早期HER2阳性乳癌患者中的应用价值？

 

徐兵河教授：早期乳腺癌一般是可以手术根治的，术后辅助药物系统治疗可以实现长期生存甚至达到治愈目标，而一旦肿瘤复发转移进展为晚期，患者的死亡风险和生存预后将大打折扣。因此，有别于晚期乳腺癌“尽量延长生存和提高生活质量”的治疗目标，早期乳腺癌应该以治愈为目标，尽可能降低肿瘤复发转移风险、提高长期生存率。为了实现这个目标，早期患者的药物治疗方案更强调起始阶段的强化。比如HER2阳性乳腺癌，早期患者辅助靶向治疗的标准方案是1年疗程的曲妥珠单抗，近年来许多短疗程研究并没有获得非劣效结果；抗HER2治疗联合或序贯化疗也是HER2阳性早期乳腺癌患者常用的标准辅助治疗方案。最近，帕妥珠单抗（联合曲妥珠单抗和化疗）被批准用于HER2阳性早期患者辅助治疗，将进一步提高此类患者的整体治愈率。

 

我们知道曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与单用曲妥珠单抗相比能够进一步提高早期乳腺癌病人的长期生存率。这个研究（APHINITY）实际上在国外早已发布，我们中国也参加了这个国际多中心的临床试验，所以我们也有一定的经验。我认为这个药在早期HER2阳性乳腺癌术后治疗地位还是非常明确的，主要用于淋巴结阳性、激素受体阴性等高危复发风险的患者；但是在临床实践中，即使淋巴结阴性或激素受体阳性，如果患者还伴有其它一个或多个高危因素，比如组织学分级比较高、Ki-67非常高或者有脉管癌栓的患者，也同样可以从曲妥珠联合帕妥珠双靶辅助治疗中获益。 ioncology《肿瘤瞭望》：帕妥珠单抗在香港上市五年左右，请您结合临床经验，为我们介绍一下帕妥珠单抗在香港的使用经验和临床疗效？

 

梁广泉教授：在香港，帕妥珠单抗是HER2阳性局限进展性乳腺癌患者新辅助治疗的标准治疗方法。根据我们自己的经验，在化疗基础上，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可使患者的总体反应率提高至80％~90％，病理完全反应率可提高至60％~70％，且药物毒副作用并未明显增加，这是一个非常令人鼓舞的结果。而转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗标准方案选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类，也可以显著延长患者的总生存率及PFS，且不会增加任何额外的毒副反应。而且，我们越来越多地使用帕妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗用药之一，通常使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合，特别是对于激素受体阴性或淋巴结阳性病例，在细胞毒诱导化疗后使用1年的双靶抗HER2治疗。

 

《肿瘤瞭望》：从本届SABCS大会上，KATHERINE研究带来了一场“重新认识新辅助治疗”的大讨论，并将T-DM1引入早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗领域；此外，PEONY研究的优化设计将成为第一个看到远期生存获益的“妥妥双靶”新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。展望2019年即将召开的第16届St.Gallen国际乳腺癌会议，这些研究是否也将引起专家讨论和投票，以及对帕妥珠单抗、T-DM1等新药策略优化的思考？

 

徐兵河教授：T-DM1在晚期乳腺癌的一线治疗中，并没有超过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效，所以我觉得KATHERINE新辅助治疗研究设计非常巧妙，这些病人之前用过新辅助治疗、用过靶向药，主要使用的靶向药物是曲妥珠单抗，大概有18%的病人用过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，极少数（不超过1%）的病人用过来那替尼、拉帕替尼，所以大约90%的病人都是单药治疗。这些病人获得pCR后，后续治疗直接给予曲妥珠单抗标准治疗，对于没有达到pCR的病人随机分成两组，一组继续使用曲妥珠单抗治疗1年，另一组改成T-DM1治疗。结果可以看到，使用T-DM1组的病人的iDFS较对照组明显延长，结果好的出乎我们意料。这个研究中对没有达到pCR的病人进行升级靶向治疗的策略是非常重要的，所以我觉得这个研究肯定会改变我们现在的临床指南或者临床实践，这是毫无疑问的。我预计在今年的St. Gallen 专家共识讨论会上，大家可能也会对这一点进行讨论，我觉得有极大的可能性会把这种新的治疗策略用于早期乳腺癌的系统治疗。 目前，关于帕妥珠单抗的优化治疗，正如刚才梁教授讲过的，在新辅助治疗中使用双靶可以pCR率达到60~70%，整体ORR达到80~90%。关于手术后的病人何时加用双靶，我跟梁教授的意见基本是一致的。对淋巴结阳性或者激素受体阴性的病人，我们常规可能会给予双靶向治疗。当然对于除此之外的其他病人，比如说激素受体阳性且伴有淋巴结转移的病人，可能也会给予双靶向治疗。

 

我们可以看到，对于晚期病人，曲帕双靶也是晚期HER2阳性乳腺癌的标准一线治疗方案，特别是对赫赛汀敏感或者停用赫赛汀超过一年的病人，我觉得更适合这种双靶联合治疗。在二线治疗中，也有人在探索曲妥珠单抗联合的相关研究，并取得了很好的结果，我觉得可能这些病人在一线治疗的时候没有使用过这个药物，而在二线治疗的时候同样也可以从曲妥珠联合帕妥珠双靶治疗中获益。当然，跟其它的一些治疗手段能不能联合，我觉得也同样值得我们去探索，比如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合，这些都是值得我们去进一步探索的。 梁广泉教授：我认为所有这些临床试验都会在即将召开的会议上引起热烈的讨论，特别在日益增多的早期乳腺癌共识会议上。基于KATHERINE研究结果，不考虑可及性问题T-DM1应该是最优选择。两种治疗方式的组合，例如帕妥珠单抗与赫赛汀或者帕妥珠单抗与T-DM1，在很多情况下都可以考虑应用，比如一些不能耐受化疗的老年患者，在其早期新辅助治疗和晚期解救治疗中应用双靶方案，可在不明显增加副作用情况下提高疗效，这样是最优选择。

 

《肿瘤瞭望》：您预计帕妥珠单抗在中国上市后，对国内HER2早期、晚期阳性乳腺癌治疗格局带来什么样的影响？

 

徐兵河教授：未来肯定会有越来越多的双靶向治疗策略的使用，因为我们知道赫赛汀现在已经进入中国医保，病人并不需要承担过多的费用。帕妥珠单抗在中国上市，当然它不会马上进入医保，但是可通过慈善赠药、入组临床研究等方式降低治疗负担。因为有很多病人希望能够进一步提高疗效，即便标准1年赫赛汀辅助治疗已经明显改善患者长期生存，但仍有部分患者面临复发转移风险，尤其是在术后2~3年的复发高峰期，以及一些存在高危因素的病人，是我们需要重点关注的群体，也是可以从双靶治疗中获益的优势人群。

 

晚期HER2阳性乳腺癌病人，单用赫赛汀联合紫杉类化疗的一线治疗方案可获得12个月PFS，但加上帕妥珠单抗后可以使PFS延长到18个月甚至更长。在我国也开展了一个类似的临床研究，得到的结果与国外基本一致。所以，无论是在西方人群，或者东方人群，还是我们中国人群，“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类”的疗效要优于“曲妥珠单抗+紫杉类”。目前，帕妥珠单抗在国内获批的适应症是早期患者的辅助治疗，但我们相信晚期患者适应症也会很快获得批准，惠及更多的乳腺癌患者。 专家简介

 

徐兵河 教授

 

主任医师，博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会侯任主任委员北京乳腺病防治学会理事长兼内科专业委员会主任委员北京肿瘤学会副理事长兼秘书长St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识团成员

 

晚期乳腺癌（ABC）治疗国际专家共识指南团成员

 

梁广泉  医生

 

Dr. LEUNG Kwong Chuen， Angus

 

香港大学内外全科医学士，香港中文大学内科及药物治疗学系荣誉临床教授，现任香港泉源综合肿瘤中心临床肿瘤科专科医生。

 

先后被授予英国皇家放射科学医学院院士，香港放射科医学院院士，香港医学专科学院院士（放射科），英国卡迪夫大学纾缓医学（Palliative care）深造文凭等资质和荣誉。曾就职于香港浸信会医院（HKBH）放射治疗肿瘤中心（2014年，临床肿瘤科顾问医生）。长期担任香港肝癌及胃肠癌基金理事，香港前列腺联盟召集人，香港泌尿肿瘤科学会司库，香港前列腺基金会司库以及国际和区域性咨询委员会成员等。

 

专于肺癌、乳腺癌、肝胰腺癌（HBP）和泌尿生殖系（GU）肿瘤的临床诊疗和研究工作。曾在日本兵库县粒子放射医疗中心接受过质子和碳离子放疗的专业培训，深谙乳腺癌和头颈癌调强放疗（IMRT）、前列腺癌立体定向放疗（IGRT）、肝癌选择性放疗（SIRT）等先进放疗技术。