编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在芝加哥举行。本次会议将吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学同道，围绕国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术展开交流和探讨。来自Velndre癌症中心的Robert Hugh Jones教授将在当地时间6月4日9:45-12:45作出题为《FAKTION研究：AKT新药Capivasertib联合氟维司群治疗AI进展后的ER阳性转移性乳腺癌》的口头报告。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，对该口头报告的摘要部分进行了点评，具体内容请看下文。
PI3K/AKT信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡，促进增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。作为一种重要的信号传导通路PI3K/AKT在ER阳性乳腺癌中经常被激活，并且与内分泌治疗耐药有一定联系。FAKTION研究针对芳香化酶抑制剂治疗后仍有进展的ER阳性/HER2阴性转移性绝经后乳腺癌，观察氟维司群联合Capivasertib（AZD5363，一种高选择性口服小分子AKT抑制剂）治疗效果。
方法
FAKTION是一项由研究者主导，双盲、安慰剂对照的随机Ⅱ期临床试验。从21个英国研究中心招募患者，并随机分配（1:1）至氟维司群500mg（第1周期的，1天和第15天，随后每28天一周期的第1天），使用Capivasertib 400mg bid或安慰剂治疗（从第1周期第15天开始，服药4天，停3天）直到疾病进展，不可耐受其毒性或撤回知情同意。通过不均衡最小化的统计方法，根据PIK3CA突变和PTEN表达状态，可测量/不可测量疾病和原发性/继发性内分泌耐药，来平衡分配。该研究有90%的效能检测35%的风险（HR=0.65）下降（单侧a=0.2）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观反应和临床获益率、安全性以及PI3K / Akt通路激活对PFS的影响。
结果
2015年3月至2018年3月，140例患者随机分配至氟维司群+ Capivasertib（n=69）或氟维司群+安慰剂组（n=71）。在ITT分析中，发生112个事件后，Capivasertib组的中位PFS为10.3个月，安慰剂组为4.8个月（危险比（HR=0.57; 95%CI：0.39-0.84;单侧p=0.0017;双侧0.0035）。52例死亡，Capivasertib组中位OS为26.0个月，安慰剂组为20.0个月，12个月后开始出现生存差异（HR=0.59; 95%CI：0.34-1.05;双侧p=0.071）。此次将在2019ASCO会议上介绍毒性数据和亚组分析，包括PI3K/Akt通路改变对capivasertib的相对获益。
结论
该试验达到其主要终点。对于内分泌耐药晚期乳腺癌患者，氟维司群联合Capivasertib可以显著延长PFS、提高OS。FAKTION试验结果支持进一步开展Capivasertib治疗ER阳性乳腺癌的研究。
研究点评：
芳香化酶抑制剂治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌是一个庞大的人群，其治疗需求日趋强烈。既往可选择的内分泌治疗药物有限，换用另一种AI、或他莫昔芬治疗，但中位PFS时间短暂。China CONFIRM 研究中经AI治疗亚组，氟维司群500mg治疗组较250 mg组PFS延长1 倍，为AI进展后单药内分泌治疗提供了新选择，也成为探索联合治疗模式中的标准对照组。目前，氟维司群/AI联合mTOR抑制剂依维莫司、联合CDK4/6抑制剂、联合α特异性PI3K通路抑制剂alpelisib和taselisib、联合西达本胺等一系列研究均取得优于对照组的阳性结果，极大丰富了临床治疗选择，改变了AI耐药乳腺癌治疗模式，并获得了国内外治疗指南的推荐。
PI3K/AKT/mTOR通路是HR+乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌耐药高度相关。PI3K/AKT/mTOR通路介导数个重要的细胞过程如细胞生长、增殖和生存。Capivasertib（AZD5363），首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，在FAKTION研究中初步获得了氟维司群联合Capivasertib对AI耐药乳腺癌的良好疗效，实现了PFS的延长和OS的改善，进一步验证了抑制PI3K/AKT/mTOR通路联合内分泌治疗的高效性，为进一步开展Ⅲ期临床研究奠定了基础，为AI治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌提供了更多循证医学证据。
同样值得关注的是，内分泌联合治疗模式在提高疗效的同时，也带来不良反应的增加。mTOR抑制剂依维莫司较为突出的粘膜溃疡、间质性肺炎等，α特异性PI3K通路抑制剂alpelisib和taselisib较为显著的高血糖等代谢性问题，AKT抑制剂Capivasertib毒性反应如何？以及耐受性如何？期待此次ASCO会议报告。
从内分泌治疗耐药机制出发，寻找能提高内分泌治疗敏感性，改善内分泌治疗效果的新方法，并得到临床验证，这也是精准内分泌治疗的发展之路。
专家简介
郝春芳教授
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科，医学博士、副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
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