李曼教授：今天非常高兴和能郝春芳教授一起来探讨绝经前Luminal A型乳腺癌患者新辅助治疗应该首先选择内分泌治疗还是首先选择化疗。这是一个比较有争议的话题，我们双方各执一词。

 

我的观点是绝经前Luminal A型乳腺癌患者新辅助治疗应该首先选择内分泌治疗。原因如下：第一，从这部分患者预后来看，Luminal A型乳腺癌患者预后好，2019年JAMA发表乳腺癌治疗回顾中告诉我们临床分期为I期Luminal 型乳腺癌患者5年DFS>99%，与其他分子分型乳腺癌相比，Luminal A型乳腺癌患者8年无复发生存率达到80%，8年总生存率可以达到90%，可以看出这部分患者的无复发生存期和总生存期明显延长，因此可以说Luminal A型乳腺癌患者预后更好。

 

第二，一项荟萃分析显示对于淋巴结无转移、淋巴结转移数≤3个及淋巴结转移数4-9个 Luminal A型乳腺癌在手术后仅仅应用内分泌治疗与应用内分泌治疗联合化疗患者预后无差别 ，只有在淋巴结转移数≥10个 LuminalA型乳腺癌患者应用化疗联合内分泌治疗才看到生存获益 ，因此越来越多的指南尤其是今年圣盖伦专家投票告诉我们，肿瘤分级较低、激素受体阳性、HER2阴性同时具有低危复发风险年龄≤50岁的绝经前Luminal A型乳腺癌患者手术后是可以豁免化疗的，这一结论得到圣盖伦会议中80%专家的认可。由此可知对于绝经前Luminal A型乳腺癌患者在手术后不需要进行化疗。 同时大量临床实验也证实，新辅助化疗与新辅助内分泌治疗对于Luminal A型乳腺癌在临床缓解率和影像学缓解率结果相近，但运用新辅助内分泌治疗的Luminal A型乳腺癌患者能够获得更高的保乳率，不良反应更少。因此，越来越多的临床专家认为绝经后Luminal A型乳腺癌患者应该首先选择新辅助内分泌治疗。

 

而对于绝经前Luminal A型乳腺癌首先选择新辅助内分泌治疗还是新辅助化疗还存在很多争议，现在关于这样头对头的临床试验比较少，但是在绝经后大量临床试验可喜的结果极大地增强我们的信心，我们有必要将绝经前Luminal A型乳腺癌患者通过OFS转变成绝经后患者，从而进行新辅助内分泌治疗。一项名为STAGE的Ⅲ期随机研究进行了头对头的比较，该研究将PR/ER阳性、HER2阴性的绝经前Luminal型乳腺癌患者分为两组，一组给予OFS+AI治疗，另一组给予OFS+TAM治疗。研究结果显示OFS联合AI组患者的疾病缓解率得到了明显提高，同时患者的保乳率明显提高达到41.2%，而OFS联合他莫昔芬组的保乳率仅为27.8％。随着治疗时间的延长，这两种不同的内分泌治疗药物都取得了不错的结果，与新辅助化疗疗效相似，但OFS联合AI组的保乳率、缓解率更高。因此OFS的应用使绝经前Luminal A型乳腺癌患者首选新辅助内分泌治疗变为现实。

 

此外，随着CDK4/6抑制剂等新药的问世，激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者也获得更长的生存期。将CDK4/6抑制剂应用到新辅助治疗中能否取得和晚期乳腺同样的疗效还值得探究，相关的临床研究较少， 2017年发表的一篇小样本临床研究数据表明，加入CDK4/6抑制剂的确可以降低患者Ki-67的表达，使得肿瘤细胞的增殖明显下降，患者保乳率大大提高。这一结果也让CDK4/6抑制剂在新辅助内分泌治疗中的地位如虎添翼。综上所述，我认为对于绝经前Luminal A型乳腺癌患者应该选择新辅助内分泌治疗。

 

郝春芳教授：非常感谢李曼教授为此次辩论的主题做了一个非常好的开场！这个论题我的观点是绝经前LuminalA型早期乳腺癌患者我们应该首选新辅助化疗。这个辩题我们要关注以下三个关键点，第一，新辅助治疗针对的是绝经前的患者，意味着她们的年龄一般小于50岁，换言之这个群体涵盖了许多年轻的患者；第二，我们要针对乳腺癌LuminalA型这一亚型来考虑；第三，要在适合新辅助治疗的人群中来讨论优选新辅助内分泌治疗还是新辅助化疗。

 

绝经前LuminalA型早期乳腺癌患者首选新辅助化疗我将从以下三点进行辩论。第一，对于LuminalA型的病人中哪部分病人适合做新辅助内分泌治疗？第二，对于LuminalA型的早期乳腺癌，是否对化疗一定不敏感，哪一部分病人能够免除化疗？即使新辅助治疗有效，病人是否能够免除术后的辅助化疗？第三个问题也是焦点问题，即年轻的绝经前乳腺癌患者是否有其特有的疾病特征？

 

第一，LuminalA型的病人中哪部分病人适合做新辅助内分泌治疗？从既往的回顾性研究中我们可以发现pCR的实现并没有显著的改善和提高LuminalA型病人整体的预后，也就是说同样的治疗方案用在术后辅助治疗一样能达到很好的效果。我们参考Create-X研究和KATHERINE研究的思路，即为了术后筛选不敏感的病人去强化治疗，但这并不适合LuminalA型的病人去筛选术后的强化化疗。而辅助化内分泌治疗不需要新辅助治疗来筛选，我们可以直接选择术后强化。新辅助治疗的目标是为手术服务，这也是LuminalA型的病人做新辅助治疗最直接的目的。新辅助治疗主要适用人群是那些变不可手术为可手术的局部晚期患者，这部分人群大多伴随有肿块较大、淋巴结阳性等术后辅助化疗的指征。从理论上来讲，即使尝试新辅助内分泌治疗，仍然免除不了术后的辅助化疗，且这部分人群实现pCR的几率很低。从这个角度上来讲，我个人支持首选新辅助化疗，是否需要强化的辅助内分泌治疗，从治疗初始就可以决定。

 

第二，LuminalA型乳腺癌患者是否对化疗不敏感，在新辅助治疗有效的前提下，是否能够免除术后的辅助化疗？我们回顾既往的研究资料和多基因检测的平台数据，都没有否认化疗对LuminalA型乳腺癌患者的意义，而且化疗对具有高危复发风险的患者意义更加重要，也就是说化疗仍然是LuminalA型重要的治疗手段。我们需要根据患者乳腺癌分型以及临床的病理特征来决策是否需要辅助化疗，因此适合新辅助内分泌治疗或适合新辅助治疗前提的局部晚期患者，也一定符合辅助化疗的指征。所以对于LuminalA型乳腺癌患者，我们不能排斥新辅助化疗。

 

第三，今天讨论的LuminalA型乳腺癌患者一个最重要的人群特征就是绝经前，这部分较年轻的患者是否有不一样的疾病特征？中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院上千例病人的回顾性的资料和国外基因检测平台上的回顾性数据分析都表明，年龄是一个独立的预后因素，尤其是对于激素受体阳性的人群。而小于40岁患者的预后显著差于年龄大的病人。所以对于年轻乳腺癌患者我们要以一种不一样的观点去看待，在治疗上我们可以通过OFS来达到绝经后的状态，在疾病的特征上它和绝经后首发乳腺癌的患者还存在很大差异。年轻乳腺癌患者会出现一些特殊的基因表达等。以BRCA基因为例，尽管中国人群BRCA基因突变率比较低，并且LuminalA型患者中基因突变率更低，但我们不能因此而忽视对于年轻乳腺癌重要的预后全面筛选，因为在临床中依然会见到这样的病例，也会看到它的不良预后。更新到第三版的年轻乳腺癌的诊治共识中也明确提到不推荐年轻乳腺癌患者尝试新辅助内分泌治疗。对这部分患者决策新辅助化疗或者辅助化疗时，推荐的方案仍然是蒽环类、紫杉类等药物，并没有和其他乳腺癌类型区别对待。

 

在回答完三个问题之后，我再次重申我的观点：对于需要做新辅助治疗的绝经前LuminalA型的乳腺癌患者应该首选新辅助化疗。我们可以站在发展的角度来说明这个问题，随着CDK4/6抑制剂等新药的出现，这些药物逐渐进入到新辅助内分泌治疗的行列，但能否真正帮助新辅助内分泌治疗去实现更大的突破，还没有定论。目前为止，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗只是作为临床研究，而从临床治疗上看它仍然没有实现总疗效的整体突破。所以目前下结论还为时过早。

 

最后关于新辅助化疗和新辅助内分泌治疗是否有头对头的比较，一项Meta分析显示新辅助内分泌治疗和新辅助化疗疗效相当。我们从两个角度进行分析，首先从研究结果来看，我们可以看到新辅助化疗的疗效是非常确切的，新辅助内分泌治疗也带来比较小的不良反应和较好的生活质量。其次值得关注的是，这项Meta分析中18项研究都是针对绝经后人群，1项是包含绝经前和绝经后的研究，而针对绝经前人群的研究只有1项。从数据中我们可以看出，针对绝经前患者新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的头对头对比研究是非常有限的。最后我以2019年CSCO-BC指南中一段注释来结束今天的讨论，在激素受体阳性乳腺癌做新辅助内分泌治疗时，重点强调绝经前的人群做新辅助内分泌治疗时，缺乏新辅助内分泌治疗和新辅助化疗头对头的研究，证据非常有限，至少目前在专家共识的水平上不推荐。谢谢大家！