Massimo Cristofanilli教授

美国托马斯杰斐逊大学医院

　　循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）是从原发或转移灶实体肿瘤脱落并进入血液循环的肿瘤细胞。CTC可随血液传播到身体的其他器官，形成远处脏器转移，增加癌症恶性度及死亡率。近年来世界各国研究者围绕CTC在乳腺癌等肿瘤中的应用价值展开了多项探索研究。美国托马斯杰斐逊大学医院Massimo Cristofanilli教授在日前于厦门举行的2014年CSCO会议上介绍了CTC在乳腺癌领域国际研究发展的两大热点方向：CTC计数及分子鉴定。

　　CTC计数

　　2004年CellSearch系统率先通过美国FDA批准，用于评价转移性乳腺癌的预后。该系统通过免疫磁珠分选富集、免疫荧光标记及自动技术等技术，分离外周血中的CTC（CK+、DAPI+、CD45-）并检测其数目。

　　Cristofanilli教授等采用CellSearch系统，对177例转移性乳腺癌（MBC）患者于治疗前后及随访中进行的CTC动态检测显示，基线水平7.5 mL外周血中CTC计数≥5个的患者较<5个的患者，无进展生存期（PFS）及总生存率（OS）均缩短，并且任何时间检测的CTC计数较高均提示不良预后。

　　Liu等综合了6项研究共841例转移性乳腺癌患者，进一步验证了CTC计数的MBC预后预测价值。Bidard等对欧洲17个医学中心提供的共1944例患者进行的回顾性分析显示，CTC计数联合临床病理预测模型后预测价值更高，而血清标志物则不具备该预后价值。

　　Budd等对CTC计数与经典的影像学检查的比较显示，CTC计数可以更为早期、敏感地预测患者的OS，并有较好的重复性。

　　Giuliano等就CTC计数对不同一线治疗方案的预后预测价值的研究显示，虽然总体患者中CTC计数仍为MBC的不良预测指标，但对使用曲妥珠单抗或拉帕替尼行靶向治疗的HER-2阳性患者无明显预测意义；Giordano等的回顾性研究也显示类似结果。

　　Smerage等分析SWOGS0500临床试验显示，CTC计数对预测接受了一线方案化疗后的MBC预后具有很大的意义；但对于在接受了一线方案化疗后21天，检测出CTC持续增加的患者，过早更换另一种细胞毒性药物，未能延长患者的OS。

　　除具备MBC预后预测价值外，近期研究显示CTC计数也具备早期非转移性乳腺癌预后预测价值。Lucci等研究显示患者外周血中检测到1个或多个CTC，其无病生存期（DFS）和OS均较差。Rack等分析SUCCESS临床试验显示，初次手术后同全身治疗前的患者，以及化疗后的患者中，治疗前后CTC均为阳性者，DFS最差；此外CTC计数越大，预后越差；患者30 mL血液中有5个或更多CTC时，疾病复发的风险较高。

　　CTC分子鉴定

　　这种方法因以外周血为检测单位，故可称为“液态活检”。在早期无转移性乳腺癌中，以CellSearch行外周血中CTC检测的检出率较低，近年出现的新型检测方法可增加捕捉和分子分析能力，通过增加分子表型选择以行CTC分子鉴定。Ignatiadis等以RT-PCR检测外周血中CTC的CK19，MGB1和HER-2等基因的mRNA表达水平，结果显示在辅助化疗前CK19和MGB mRNA阳性的患者的DFS较差。Molloy等联合ErbB2/EpCAM免疫磁珠富集及QPCR检测CTC的CK9、p1B、EpCAM及MmGl等基因的mRNA水平，同样证实外周血中CTC检测是早期乳腺癌预后的独立预测因子。

　　Aktas等采用Adna检测方法检测EpCAM，Muc-1和Her-2等基因的mRNA水平，并同步检测ER和PR表达，结果显示原发ER/PR阳性患者经治疗后多转阴性，显示了肿瘤异质性及动态变化，提示动态CTC分子监测对于治疗方式选择的运用价值。

　　未来，随着各项检测技术的研发与完善，国际化科研及诊疗的合作与发展，CTC检测在乳腺癌早期诊断、个体化治疗、疾病检测、预后预测等方面，将发挥更为广泛的作用。