《年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识》由肿瘤内科、乳腺外科、内分泌科、妇产科和生殖医学专业等相关学科权威专家共同制定，规范了年轻乳腺癌的遗传咨询、肿瘤治疗和生育管理相关内容。这项共识能为临床提供哪些指导？本期“锵锵三人行”邀请了徐兵河教授、马飞教授和王佳玉教授进行解读。

 

徐兵河教授

 

我国的乳腺癌负担正加速上升，年轻乳腺癌在中国的比例远远高于西方发达国家，很多患者诊断时年龄小于35岁，年轻乳腺癌的治疗非常值得关注。今年7月份，《中华肿瘤杂志》发表了《年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识》（以下称“共识”），马飞教授是共识制定的主持人，也是文章的通讯作者，请谈一谈这项共识制定的背景和目的。

 

马飞教授

 

这项共识的制定历时一年多，得到了国内外肿瘤大咖专家和生殖领域专家的帮助，包括知名乳腺癌专家徐兵河教授亲临指导，年轻女性乳腺癌国际共识指南的主席Olivia Pagani教授、德国绝经学会主席Alfred Mueck教授和我国生殖医学专家乔杰院士给予我们很大的支持。

 

很多年轻乳腺癌面临生存和生育两个方面的需求，而化疗和内分泌等治疗手段都有可能对患者的生育能力产生损害，临床医生如何才能在保证疗效提高的前提下，同时保护患者的生育能力？我们本着鱼和熊掌都要兼顾的目的来制定这项共识，促使临床医生和生育专家更加关注年轻乳腺癌患者的需求，提高临床规范诊疗和生育管理策略。

 

马飞教授

 

年轻乳腺癌在临床、病理和遗传方面具有特殊性。我们团队在徐兵河教授的领导下，针对年轻乳腺癌患者的临床病理特征和遗传特征开展了一些研究。我们的研究显示，在临床特征方面，年轻乳腺癌诊断时往往临床分期相对较晚，激素受体阴性和HER2阴性的三阴性乳腺癌以及HER2阳性型乳腺癌的比例更高；早期复发风险和死亡风险更高，侵袭性更强，预后更差。在遗传方面，年轻乳腺癌患者胚系突变频率达24%，极年轻患者（≤25岁）突变频率高达50%，远高于年长患者的比例，也高于欧美国家的年轻患者。这是一个意外的发现，因为中国的遗传性乳腺癌的比例总体上低于西方人群，但在年轻乳腺癌中却是相反的结果。

 

徐兵河教授

 

从社会学层面来说，年轻人是社会和职场的中坚力量，这些年轻乳腺癌患者可能处于职业上升期，患癌对她们的人生造成重大打击；如果因癌去世，年老的父母、年幼的孩子和她们的丈夫都会受到重创；年轻乳腺癌高发病率对社会、家庭和个人都会产生重大影响。

 

徐兵河教授

 

年轻乳腺癌表现出更强的肿瘤生物学侵袭性，诊断时分期更晚，患者的预后更差，年轻患者接受化疗的比例比较高，接受强化辅助内分泌治疗的比例也很高，包括内分泌联合卵巢功能抑制（OFS），或者延长内分泌治疗时间，比如从5年延长到10年。更强烈的治疗方式会对卵巢造成更多损伤，5年或10年后，患者可能错过了最佳生育年龄，受孕机会大幅降低。那么，中断既定的内分泌治疗进行妊娠是否可行？目前是否开展了相关研究？

 

王佳玉教授

 

生育对乳腺癌患者生存的影响一直是个争议问题，国内外都没有统一的答案。开展随机、对照的大样本研究比较困难，不过，许多学者已经对此展开了一系列配对研究和回顾性调查，发现生育并不影响乳腺癌患者的远期生存。一项研究发现，诊断后两年以内或两年以后怀孕对于预后不会有太大的影响，甚至成功生育的乳腺癌患者的预后要更好一些，这个结果可能受“快乐妈妈效应”等多个因素的影响，当了母亲以后，患者的心情、生活状态变得更积极，提高了全身的免疫功能，这是我们后期的解释。Pagani教授主持的POSITIVE随机对照试验正在进行中，预计几年后才能得出结果。

 

共识建议，患者能否中断内分泌治疗进行妊娠，应个体化地综合考虑患者本身的身体情况、乳腺癌病理特点、肿瘤恶性程度以及肿瘤复发危险度。对于复发风险相对高的患者，建议完成至少5年的内分泌治疗；复发风险较低的患者，患者可以在内分泌治疗2年后进行妊娠，患者完成生育后，继续完成剩余的内分泌治疗。为了避免抗肿瘤治疗对胎儿的健康风险，一般建议在停止抗肿瘤治疗＞6个月再实施生育计划，特别是高危患者，既往回顾性研究认为，6个月之内怀孕对患者的生存威胁比较大，这部分患者的复发转移风险也比较高。已经完成5年内分泌治疗的高危患者或完成2年治疗的低危患者，对于具体的怀孕时间，共识没有规定，依据患者的受孕能力、卵巢功能的情况，因人因病而异。

 

王佳玉教授

 

首先，我来谈一谈辅助化疗期间的生育力保护策略。辅助化疗药物可能会破坏女性性腺，造成卵巢功能早衰，我建议采取以下两种策略去解决这一棘手的问题：①生殖医学专家执行的生育保护：辅助化疗之前，为患者提供生育咨询的建议，目前可行的手段包括化疗前的受精卵冷冻、卵母细胞和卵巢部分冻存等；②肿瘤内科医生执行的生育保护：化疗前和化疗期间使用GnRHa保护卵巢功能是可行策略，GnRHa通过抑制垂体-性腺轴，阻止原始卵泡的募集及快速发育成熟，有可能减少卵泡被化疗药物破坏及卵巢对化疗药的敏感性，从而起到卵巢保护的作用。具体来说，医生在治疗前了解患者的生育需求和卵巢功能状态；化疗之前的两周为患者皮下注射GnRHa；随后，化疗期间每个月或每3个月注射一次（因为国内GnRHa有1月剂型和3月剂型），直到化疗结束后两周给予最后一剂GnRHa。GnRHa对生育力的保护作用会因人而异，受到患者的年龄和卵巢基础功能的影响，化疗对不同患者的卵巢损害程度也不同；我们可以生殖专家提供生育保护方案的前提下，结合使用GnRHa保护卵巢功能。

 

马飞教授

 

年轻乳腺癌患者生育力的保护越来越受到医生、患者及其家庭的关注。下面我简要介绍共识对生育咨询、妊娠时机和生育力保护技术的相关推荐。

 

生育咨询：共识建议，在抗肿瘤治疗之前，肿瘤科医生应首先了解患者有无生育需求，对有生育需求的患者，尽早与患者及其配偶讨论生育力保护方案；生育咨询应该贯穿在肿瘤治疗全过程当中。当然，如果在抗肿瘤治疗之前遗漏了生育咨询，无论患者处于术后，还是化疗或内分泌治疗期间，我们都应该补上生育力保护方法的咨询。

 

妊娠时机：共识推荐患者接受规范的治疗，规范治疗是治愈的保证，没有治愈就没有生育的机会。已经完成规范内分泌治疗的患者，共识建议停药至少3个月~6个月再进行生育；接受辅助化疗的患者，可在化疗结束后2~3年开始妊娠，也就是度过复发高峰期之后。如治疗期间发生非预期的意外怀孕，妇产科和肿瘤医师应评估妊娠对肿瘤治疗以及胎儿的影响，共同决定是否继续妊娠；若选择继续妊娠，孕期应处在乳腺科严密随访和监测之下，确保肿瘤不复发，建议患者分娩后继续完成剩余的治疗。

 

生育保护技术：生育力保护技术涉及药物、手术或冷冻技术等不同的助孕方法，王教授已经在上文中提到了，我进行一些补充：①卵子冻存、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻保存与移植、未成熟卵母细胞体外成熟保存都是可选方法，各有各的适用人群。胚胎冷冻是最成熟的生育力保护方案，怀孕的成功率很高，胚胎冷冻要求患者已婚；卵子冻存适用于性发育成熟人群；对于年纪很小的患者，部分卵巢组织或未成熟卵母细胞冻存也是可以考虑的，这依赖于未来的辅助生殖技术的发展；②化疗期间使用GnRHa进行暂时的卵巢功能抑制，GnRHa可使绝经前患者化疗后月经复潮率提高，可有效减轻更年期症状，GnRHa在提高自然妊娠率方面还缺乏足够的循证医学证据；③不影响疗效的情况下，避免使用对卵巢毒性大的化疗药，比如环磷酰胺。

 

 

徐兵河教授

 

我们刚刚谈到了很多年轻患者需要强化内分泌治疗，临床上关注的一个问题是，具有哪些特征的患者需要联合OFS的强化内分泌治疗？在选择OFS药物时，你在临床中喜欢用哪种GnRHa剂型，每月剂型还是3月剂型？这两种剂型的疗效和安全性、价格或使用方便性有没有区别？请王佳玉教授分享您的观点。

 

亮丙瑞林（抑那通）11.25mg 3月剂型

 

王佳玉教授

 

近年来研究表明，年轻、中高危复发风险的绝经前患者可以从联合OFS治疗中获益，中危患者应接受OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AI）治疗，高危的患者更能受益于OFS联合AI治疗，累及≥4枚淋巴结、≤35岁、组织学3级或多基因检测可提示高复发风险。

 

在药物选择方面，目前市场上的GnRHa剂型有3月剂型和1月剂型，亮丙瑞林的3月剂型是目前唯一获得乳腺癌适应症的3月长效GnRHa，在乳腺癌领域的研究证据充足；每个医院进药情况和医生的用药习惯可能有所不同，但从药物本身的疗效来说，3月剂型和1月剂型GnRHa几乎没有什么区别；不同产品的针头粗细会有不同，注射的深浅和对皮肤的损伤略有差异，亮丙瑞林的针头较细短，患者注射时几乎没有不适感受；亮丙瑞林皮下注射的操作简便，药物吸收比较好；在性价比上，当然是3月剂型的价格更加经济，患者去医院的频次也能减少，降低相应的路途花费。

 

 

 

徐兵河教授

 

年轻乳腺癌患者的生物学行为恶性程度更高，预后更差，需要更强烈的治疗方案；年轻乳腺癌患者还有一些特殊的要求，特别是生育需求，保护卵巢功能的要求。如何避免强烈的治疗方式损害患者的生育功能？这项共识为生育咨询、卵巢功能保护以及生育保护技术等医患关注的问题提供了建议。我希望通过共识的推广和宣传，广大医生对年轻乳腺癌群体的规范诊疗和生育管理给予足够的重视，因为我们治疗病人的目标不仅是提高治愈率，让她们活得更长，我们也要重视患者的个体需求和生活质量，让她们生活得更好。

 

CN/OENA/1908/0250

 

专家简介

 

徐兵河教授

 

博士生/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国医师协会内科分会副会长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会理事长

北京肿瘤学会副理事长兼秘书长

St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员

 

马飞教授

 

主任医师、教授、博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任

兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员

国家卫生健康委员会青创中心青年导师

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员

中国医促会乳腺癌青委会主任委员

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。承担国家自然科学基金、863等多项国家级重大科研专项，在JCO等国内外著名杂志发表学术论著60余篇，编译肿瘤学专著13部，获得中国抗癌协会科技奖一等奖等省部级以上科研奖励8项，获得国家专利授权4项，获得“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

 

王佳玉教授

 

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师 医学博士、教授、硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会肉瘤专家委员会 常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

中国中医药研究促进会 乳腺病分会 常委

北京乳腺病防治学会 健康管理专业委员会 常委

北京乳腺病防治学会 肿瘤免疫治疗专业委员会 常委

中国女医师协会乳腺疾病研究中心 常委

《临床药物治疗杂志》特约审稿人

《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委

《中国医学论坛报肿瘤周刊》特约编委