摘要：2018年多项有关卵巢功能抑制的重磅研究新结果发表，为HR+绝经前患者带来了新希望，也奠定了18版OFS中国专家共识更新的基础。目前，对涉及卵巢功能抑制参与的辅助内分泌治疗策略已达成标准化的共识；与此同时，在真实世界中仍有若干特殊情况由于缺乏大型临床研究的指导而无指南共识的具体推荐。本文一方面结合2018版卵巢功能抑制专家共识来看早期辅助内分泌治疗策略制定思路，同时也对围绝经期患者、5年卵巢功能抑制联合内分泌治疗结束后是否需要延长，以及年轻患者三类有争议的特殊情况予以看法分享，欢迎同行查阅交流。
一、HR+早期辅助内分泌治疗策略之方案抉择
1. 明方案抉择共识
有关OFS的研究很多，但真正能撼动今天的指南共识进而改变临床在辅助内分泌治疗实践的目前仅有SOFT、SOFT/TEXT联合分析，以及基于以上两个研究分别以无乳腺癌复发间期（BCFI）和无远处复发间期（DRFI）为预后终点的两次STEPP分析。
SOFT研究回答了在TAM单药基础上添加OFS，可显著提高总人群4.2%的DFS，降低24%复发风险[1]。SOFT/TEXT联合分析则证实，OFS联合AI在OFS联合TAM的基础上，又进一步显著提高总人群4%的DFS绝对获益，降低23%复发风险[1]（图1左）。
作为临床医生，每天面对的患者是个体化的，总人群的获益难以给出每个不同复发风险患者的具体获益答案，尤其在面对术后复发风险在低危到中危区间的患者。基于SOFT/TEXT数据的STEPP分析，不同于以往经典的术后复发风险判断标准，以年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结个数、ER、PR、Ki67表达水平这七大临床病理指标对于不同辅助内分泌方案治疗预后结果，可以辅助判断：对于7个临床病理指标得分属于高综合复发风险人群，OFS+AI较TAM±OFS有10%-15%的DRFI获益；中度综合复发风险获益约5%；而低综合复发风险由于患者本身预后良好，三种方案获益几乎无差别[2]（图1右）。
图1 SOFT、SOFT/TEXT联合分析8年随访结果，以及基于以上两个研究的8年随访数据以无远处复发间期（DRFI）为预后终点的STEPP分析结果
基于以上研究结果，18版OFS专家共识推荐：对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗，OFS联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗[3]（图2）。
图2 18版OFS专家共识对HR+绝经前患者辅助内分泌治疗获益人群的推荐
2. 辩方案抉择争议
对于初始治疗时为绝经前，但面临2~3年内可能绝经的患者，目前缺乏特定研究。虽然18版共识并未提及，具体如何进行内分泌治疗，仍是临床实践面临的问题。目前中国女性的绝经年龄约在49岁[4]。对于这类患者，个人认为仍应按照术后复发风险来评估：如高危患者，主张手术去势后使用AI；如为低危患者，初始辅助治疗可先选TAM，每年监测激素水平，若确定绝经换AI；若中危，难一概而论，需个体化沟通。
二、HR+早期辅助内分泌治疗策略之时长抉择
1. 明时长抉择共识
关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程。SOFT研究显示，GnRHa联合他莫昔芬组的8年无病生存率、无乳腺癌生存率和总生存率分别达83.2%、89.4%和93.3%［1］。ASTRRA研究中接受他莫昔芬5年联合OFS 2年对比他莫昔芬5年，两组的5年无病生存率分别是91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483~0.972，P=0.033），OFS联合他莫昔芬组的绝对获益率为3.6%；两组的5年总生存率分别为99.4%和97.8%（HR=0.31，95%CI：
0.102~0.941，P=0.029）［5］。HOBOE-2研究的结果显示，5年唑来膦酸联合AI和OFS、5年AI联合OFS以及5年他莫昔芬联合OFS的5年无病生存率分别为93.3%、93.2%和85.4%[6]。
基于5年OFS的绝对获益，18 版OFS共识推荐建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为5年，短于5年但超过2年的应用也有获益[3]。
2. 辩时长抉择争议
对于卵巢功能抑制联合口服内分泌治疗5年后的患者也存在远处复发风险，目前缺乏此类患者延长内分泌治疗方案的研究结果，且无随机对照研究比较OFS联合内分泌药物5年治疗后延长内分泌治疗与TAM治疗10年的差异，但基于延长内分泌治疗获益的证据，个人建议对于复发风险较高且耐受性良好的患者，先判断是否绝经；绝经者序贯AI治疗，未绝经前者继续使用之前的方案或者TAM单药都是可考虑的选择。
三、对HR+年轻乳腺癌患者的特别关注
年轻乳腺癌以往并不常见，随着近年诊断技术提高、生活压力增大，越来越受到关注。年轻乳腺癌侵袭性强，所以单纯的年轻也成为危险因素之一[7]。对于小于35岁特别年轻的患者，既往研究显示单纯化疗或单纯TAM治疗均不理想[8-9]。SOFT研究显示对于<35岁亚组联合OFS在中位随访67个月时可提高11.2%绝对DFS获益[10]。因此对其使用更强的治疗方案已达成共识。
与此同时，年轻患者往往经历过化疗，对卵巢功能有一定损伤。不同的化疗方案、剂量将对患者的生育功能、心血管、骨质、心理健康等生活质量产生不同的影响[11]。卵泡冷冻/胚胎冷冻技术用来保存生育的火种；而GnRHa类药物能起到卵巢保护的作用。POEMS研究证明HR-乳腺癌戈舍瑞林与化疗的联合应用有效预防卵巢功能衰竭、提高生育率、显著改善生存[12]。2018年发表的绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期运用GnRHa进行卵巢保护的荟萃分析(Pooled Analysis)，纳入5项RCT对早期乳腺癌患者化疗期间应用GnRHa行暂时卵巢功能抑制的RCT中的原始数据进行系统性回顾和meta分析，证明不论HR+或HR-的乳腺癌戈舍瑞林与化疗的联合应用有效保护卵巢功能且不影响化疗疗效[13]。
因此，对于年轻乳腺癌患者，在强化治疗方案来延长鲜活生命的同时，也可考虑通过使用GnRha进行卵巢功能保护来提高生活质量。
参考文献
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[2] 2018 ASCO Abstract 503.
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[13] Lambertini M， et al. J Clin Oncol. 2018 1;36(19):1981-1990.
专家简介
刘胜春
重庆医科大学附属第一医院普外科教授，博士研究生导师
重庆医科大学附属第一医院内分泌外科副主任，
中国抗癌协会肿瘤防治与科普专委会常务委员，
中国抗癌协会肿瘤微创分会胰腺癌微创与综合治疗专业委员会常务委员，
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会全国委员，
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员会全国委员，
中国医药教育学会乳腺疾病分会全国委员，
中国研究型医院协会乳腺疾病分会全国委员，
中国医促会神经内分泌肿瘤分会全国委员，
海峡两岸医药协会乳腺美容分会委员会委员，
国家自然科学基金通讯评审专家，
科技部高新技术创新基金评审专家，
重庆市第三批学术学科带头人，
重庆市抗癌协会副秘书长兼化疗专业委员会主任委员，
重庆市医学会乳腺癌学组副组长，
重庆市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员。
DNA and Cell Biology，Journal of Cellular and Molecular Medicine， BMJ Case Reports，Oncology Letters， International Journal of Molecular Medicine，International Journal of Oncology，Archives of Medical Science等审稿人，中华内分泌外科杂志、中国普外基础与临床杂志、局部解剖学杂志以及重庆医科大学学报等多家杂志编委或通讯编委。先后主持国家自然科学基金4项、省部级科研课题9项，发表SCI及中、英文学术论文近80余篇，其中SCI论文25篇。参编《乳腺癌的基础理论和临床实践》、《外科症状鉴别诊断》、《实用乳腺肿瘤学》。分别获重庆市科技进步奖和重庆市卫生局医学科学奖各一项。
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