另一方面，铂类作为DNA损伤类化疗药物，机制上正好与原本就存在同源重组修复障碍（HRD，包括BRCA1/2突变）乳腺癌细胞作用叠加，一旦DNA损伤后无法得到及时修复就会导致肿瘤细胞死亡。TNT的研究结果显示，对于存在BRCA基因突变的晚期患者，用铂类进行治疗无论是ORR还是PFS都得到了优于紫杉的结果。因此，人们试图将靶点落到BRCA突变上，也就是说，是否可以利用BRCA突变来指导铂类的应用。

通过新辅助治疗这个有力的个体药敏平台，乳腺癌治疗领域的专家们正在努力寻找BRCA突变或HRD＋指导铂类应用的“直接证据”。GeparSixto和CALGB40603两个临床实验显示，对于三阴性乳腺癌（TNBC）人群，蒽环紫杉基础上加入铂类可以获得更好的pCR率。对GeparSixto研究中BRCA亚组人群进行分析，却发现并没有得到我们预期的效果，未携带 BRCA基因突变者蒽环紫杉基础上加入铂类pCR率反而获益更多。2018年一项回顾性队列研究比较了355例TNBC中59例BRCA突变者术前蒽环联合紫杉4个周期与卡铂联合单周紫杉四周期的pCR率，结果显示BRCA突变与无BRCA突变者的pCR分别为54.3%和22.6%，而且即使携带BRCA突变，pCR者预后仍明显好于非pCR者。该研究设计简单，结果却令人振奋，虽是回顾性研究，但为BRCA突变可作为铂类应用的生物标记物给出了探索性的方向。

摆在眼前的问题是：

1. （新）辅助治疗阶段，蒽环紫杉的基础上，额外加入铂类将给患者带来更高的毒性，与此同时是否得到了与之相应的临床获益呢？

2. BRCA突变者通过铂类取得的pCR提升，长期生存的数据确实可靠吗？

3. 通过铂类得到的肿瘤降期、残余病灶缩小转化为更低的局部复发率了吗？

4. 即便pCR得到提升，是否确实使这部分患者远期生存得到了改善呢？

铂类与BRCA基因突变、HRD之间扯不断理还乱的逻辑关系使得临床医生对于如何推荐早期BRCA突变患者使用铂类，甚至是否推荐早期患者接受BRCA突变检测这些实际问题踌躇满志、争议不断。基于以上这些原因，2019年的ASCO会议和刚刚召开的SABCS会议先后报道的两大临床试验---TBCRC 030和TBCRC 031倍受关注。此两项临床研究的共同特点都是术前对比单药铂类和蒽环或紫杉的获益率，虽均未获得阳性结果，但其大胆、简单的研究设计仍然有许多值得我们思考与借鉴之处。

IMFORM（TBCRC 031）研究是一项由研究者发起的随机、多中心的II期临床研究。纳入I-III期〔cT1-3（≥1.5cm），cN0-3〕HER2阴性、携带BRCA胚系突变早期乳腺癌患者，术前行新辅助化疗分为CDDP（顺铂单药75mg/m2每3周x4周期）和AC（多柔比星60mg/m2；环磷酰胺600 mg/m2每2-3周x4周期）两组。主要终点为pCR率（ypT0/is， N0），次要终点为RCB 0/1、毒性、3年DFS和生物标记物。以激素受体表达情况分层。研究拟入组170名患者，实际入组118名后由于进程缓慢而中止。研究者期待在BRCA突变者中看到CDDP较AC高约≥20%的pCR率。

结果显示：（1）117名患者最终取得分析结果。平均年龄42岁（24-73岁），69%为BRCA1+，30%为BRCA2+，2%为同时BRCA1+BRCA2+。临床分期I期为19%，II期63%，III期18%。45%为初始淋巴结阳性。70%患者为TNBC（ER/PR<10%），30%为ER+或PR+。（2）术前CDDP方案并未较AC取得更好的pCR率（18%：26%， risk ratio=0.70）。（3）TNBC亚组与ER或PR+亚组与总体结果相似（TNBC组：22%：28%；ER+或PR+组：6%：21%）。（4）总人群中T偏大、LN+、ER或PR+、组织学分级1-2以及很少的淋巴细胞浸润者pCR率更低或RCB 0/1。（5）CDDP和AC（89%接受了dose dense方案）都有很好的耐受性，但AC组G-CSF使用率高（35%：93%）。

思考：TBCRC 030和TBCRC 031，都利用了新辅助化疗个体药敏平台的试验设计，在术前对存在DNA修复障碍者（HRD+或BRCA1/2+）给予单独铂类药物或传统紫杉／蒽环类，通过比较疗效（RCB或pCR），以达到其相似的研究目的：是否可以通过HRD或BRCA来预测新辅助化疗中铂类的疗效！从该两项试验的阴性结果来看，无论是TBCRC 030、TBCRC031，甚至既往的Geparsixto和BrighTNess试验都未证实在BRCA突变者中蒽环或紫杉的基础上加入铂类可以取得更好的pCR率；但对比未携带BRCA突变者，的确BRCA突变者的pCR率会因蒽环和紫杉为基础的方案甚至铂类的加入而增高，可能的原因是携带BRCA突变的乳腺癌患者似乎对DNA损伤类化疗药物更加敏感。而我们得到的结果似乎也预示着BRCA缺陷甚至HRD可以作为DNA损伤类化疗药物的生物标记物而非特指铂类。而2019年ASCO同时公布的另一项针对HRD+新辅助治疗研究GeparOLA，则是聪明的选择了铂类或PARP抑制剂联合白蛋白紫杉与蒽环的试验设计，无论试验组还是对照组都取得了非常好的pCR率，特别是在小于40岁和HR+患者中PARP抑制剂优于铂类趋势更为明显。TBCRC031研究也指出导致该试验pCR总体较低的原因可能是实际入组患者分期较晚以及30%者ER或PR阳性等。

总之，两个相似的临床试验尽管想法很好，但都未能回答初期的研究目的，即如何给出铂类受益的精准、优选人群。“拿什么证明爱你，我的铂类”，依然是个悬而未决的难题。展望未来，将于2023年揭晓谜底的PEARLY研究、全新设计理念的FUTURE研究以及PETRAMAC研究的TNBC亚组的结果也许会带给我们更多启示。