编者按：2020年ASCO年会将于5月29~31日以线上会议形式举行，在这场国际肿瘤学的奥斯卡盛典上，多项研究脱颖而出。本报特别邀请中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）易树华教授对其中“ALLO-501和ALLO-647应用于复发/难治大B细胞或滤泡性淋巴瘤(R/R LBCL/FL)的首次人体研究数据：ALPHA研究”（摘要号8002）进行点评，详情请看正文。
研究概述
口头报告，摘要8002
5月29日 周五上午8:00-11:00
研究背景： 同种异体嵌合抗原受体修饰的（CAR）T细胞疗法解决了自体CAR-T细胞疗法的挑战和产品质量不稳定等问题。ALLO-501是经过基因修饰的靶向CD19 CAR-T细胞产物，其中TCRα恒定基因被破坏，以降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险，而CD52基因被破坏，则允许抗CD52单克隆抗体ALLO- 647的使用，以选择性清除宿主淋巴细胞并延长宿主淋巴细胞清除状态。
研究方法：这是一个公开的I期临床试验（NCT03939026），研究对象为曾接受过至少2线治疗的R/R LBCL/FL成年患者，其中接受过靶向CD19细胞治疗的患者也可入组。患者先接受氟达拉滨（flu）90mg/m2、环磷酰胺900mg/m2和ALL0-647 39mg或者90mg清除淋巴细胞，然后ALLO-501按照3+3的形式以40/120/360×106三个剂量水平（DL）的一种DL输注CAR-T细胞。
（图表源自文献）
研究结果：截至2020年1月20日，招募了12名患者：9名接受了ALLO-501的3个DL治疗（DL1，DL2和DL3分别为4、4和1个患者），1例患者在淋巴细胞清除治疗之前因为肾损伤停止治疗，2例则在治疗开始后后终止。9例患者年龄范围为42-70岁，5例大B细胞淋巴瘤，2例女性患者，3例原发难治，3例接受过自体造血干细胞移植。中位治疗线数3次（范围2-4次）。所有患者ALLO-647治疗剂量为39mg。
目前未观察到剂量限制性毒性或移植物抗宿主病，最常见的3级及以上的不良反应：中性粒细胞减少（55.6%）、白细胞减少（33.3%）和贫血（22.2%）。2例患者发生了细胞因子释放综合征（1例1级，1例2级），在没有使用激素或IL-6受体单克隆抗体Tocilizumab的情况下，症状于72小时内消退。1例患者出现了无需治疗而缓解的1级神经毒性。感染包括上呼吸道感染（2级）、巨细胞病毒（3级）、EB病毒（1级），都在单个病例中报告并解决。1例患者出现ALLO-647的2级输注反应，在抗组胺药治疗后缓解。治疗的总体反应率为78％（95％CI:40％，97％）：3例完全缓解和4例部分缓解。中位随访时间为2.7 月，4例患者持续缓解，3例患者分别在2、4、6月出现进展。通过q-PCR技术在6例患者的4人中检测到了不同程度的ALLO-501细胞扩增。
结论：这些早期数据表明，ALLO-501和ALLO-647具有可控的安全性。ALLO-647也许是一种具有CD52基因编辑功能、高效、选择性的淋巴细胞清除剂；ALLO-501显示出对于晚期非霍奇金淋巴瘤患者具有临床活性的证据。招募正在进行中，并且最新的安全性、疗效、PK / PD数据，包括递增剂量的ALLO-647治疗的患者都将会被展示。
专家点评 易树华教授
ALLO-501是一种靶向CD19的异体CAR-T细胞产品，异体CAR-T相对于自体CAR-T细胞，具有容易获得、无需等待（CAR-T制备时间）、T细胞不受患者免疫功能状态影响等优势，可使得更多患者有机会接受CAR-T细胞治疗。自身T细胞的排异以及异体CAR-T容易产生移植物抗宿主病（GVHD）。因此，异体CAR-T输注前进行彻底的宿主淋巴细胞清除将有助于CAR-T细胞在体内存活扩增，而敲除异体T细胞的TCR分子，则可避免发生GVHD。
靶向CD19的CAR-T治疗在弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中取得了非常好的疗效，在大B细胞淋巴瘤中，总有效率在60%-80%，CR率40%-60%，其中30%-40%患者可获得持续CR，是复发/难治大B细胞淋巴瘤的有效治疗手段，使得部分患者获得治愈希望。在滤泡性淋巴瘤中，靶向CD19的CAR-T同样取得了惊人疗效，著名的ZUMA-1和JULIET研究均包括FL病例，亚组分析显示疗效良好，但疗效受前期淋巴细胞清除方案影响较大，淋巴细胞清除是否彻底是影响疗效的关键因素。一项早期研究应用靶向CD19的CAR-T治疗复发/难治或转化FL21例，增强了FC方案用量，完全缓解率高达88%。对于转化FL，完全缓解率亦达46%，中位缓解持续时间10.2个月。因此，CAR-T是复发/难治大B细胞淋巴瘤/FL的重要治愈手段。
本项研究中，淋巴细胞清除方案采取了高剂量FC联合抗CD52单抗联合的方法，使得宿主淋巴细胞清除更彻底，以期进一步提高异体CAR-T植入并增强疗效。初步结果显示安全性良好，有效率和完全缓解率高，是值得期待的治疗选择。
专家简介
易树华 医学博士
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
副主任医师 硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著3部。
主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。
E-mail: yishuhua@ihcams.ac.cn
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