今年ASCO发布的在线摘要中，儿童白血病免疫治疗的最新数据围绕CD19 CAR-T治疗中的具体问题展开。对于中枢复发的B-ALL，很多临床试验排除了大负荷或者活动性病变的病人，对于CNS复发的CD19 CAR-T治疗的临床数据也没有大规模的临床研究。到底中枢复发的B-ALL能否从CD19 CAR-T获益，安全性如何，本次ASCO会议中来自的摘要10511对这个问题一个初步的回答。
CD19 CAR-T细胞治疗中枢复发的B-ALL
摘要10511
口头发言，5月29日 周五，8am-11am
难治复发的CNSL往往预后很差，对于常规治疗的反应极差。对于大多数CD19 CAR-T临床试验，又多排除活动性的CNS疾病。所以本研究对儿童CD19 CAR-T相关的4项临床试验中的CNSL的病人进行分析。
最终，在182例接受CTL019/CTL119中，有65例r/rCNSL的患儿，中位年龄10岁（1-29岁）。通过预处理等治疗，回输前评估中枢负荷，依然CNS+的病人为5例CNS2，4例CNS3。
对于有无CNSL的两组人群，年龄，桥接移植病史及神经系统并发症均无明显差异。大多数CNSL是多次复发，接受过放疗的患者，且骨髓受累不是很严重。回输CTL019/CTL1191个月后，62/65（95%）CNS+达到CR，1例死于CRS无法评估。研究表明对于有CNS+的病人接受CD19 CAR-T的缓解率高，毒性和CNS-的病人组相似，没有见到明显的神经毒性。在长期生存率上也没有明显的统计学差异（p=0.28；24月RFS 61%【95%CI46-73%】 vs. 60%【95%CI 48-70%】）
专家点评：
研究者认为，虽然目前大多数临床试验是排除了活动性的CNS复发病人，但对于回输前可控制的CNSL，依然可以考虑接受CD19 CAR-T治疗。这个结论与我们团队的结论相符。但研究未提及的是，对于大负荷的CNSL患者回输CD19 CAR-T后的中枢毒性发生率还是很高的。毕竟研究者也表示，4项临床试验中，2项是完全排除活动的CNSL的病人的。所以整个研究的病人群未有太多大负荷的CNSL病人。对于临床上活动的CNSL，在回输CD19 CAR-T治疗前，需要适当降低肿瘤负荷，以保障病人在接受CD19 CAR-T治疗后安全性。该研究提示今后的临床试验中可以适当放宽CNSL入组人群的适应症。
另外，对于临床大夫比较关注的CD19 CAR-T治疗前的免疫治疗是否影响CD19 CAR-T疗效，今年ASCO也给出了答案。
Tisagenlecleucel（Tisa）治疗前blinatumomab（BLINA）和Inotuzumab（INO）对于疗效的影响（Ｂ2001X研究）
摘要：10518
壁报讨论（board #405）5月29日 周五，8am-11am
B2001X是一个Tisa用于儿童及青少年r/rB-ALL患者全球多中心的临床研究，入组病人包括了之前接受过抗CD19治疗的病人。本研究主要汇报B2001X研究中的临床疗效及BLINA和INO作为桥接治疗（bridgingtherapy，BT）的前提下的细胞动力学变化。
入组病人要求小于21岁，大于2次复发，或原发耐药及移植后复发的患者。本研究入组了73例病人，中位年龄10岁（2-33），61%患者之前接受过移植。67例接受Tisa的回输。91%病人接受了去淋巴细胞的预处理方案。另外，在回输前，15例接受过BLINA为BT方案的治疗，9例接受过INO为BT方案的治疗。
结果显示，10/15（67%）接受BLINA的患者回输Tisa后达到CR/CRi，45/50（90%）未接受BLINA的患者回输Tisa后达到CR/CRi。6/9（67%）接受INO的患者回输Tisa后达到CR/CRi，而49/56（88%）未接受INO的患者回输Tisa后达到CR/CRi。对于CAR-T在体内药代动力学（Cmax，geo-mean【CV%】）持续时间（T last），即使对于达到CR/CRi的患者，CAR-T在以INO为BT的患者中Cmax和T last均明显缩短（9260【124】copies/ugDNA和154d【R28-349】）。
专家点评：
本研究的数据与ELIANA研究的数据一致，但提示对于BLINA和INO为桥接治疗的患者，其再接受CD19 CAR-T治疗的疗效和预后可能较差。对于是否接受BLINA和INO的患者回输Tisa后的CRS未做比较。该研究虽然样本量较少，但给临床大夫有所提示，对于CD19 CAR-T细胞回输前的桥接治疗的选择方案，可能需要避免BLINA和INO这两种药物，尤其是BLINA这样的同一个CD19靶位的靶向治疗，可能会降低肿瘤细胞表面的CD19抗原密度，从而降低CD19 CAR-T细胞的疗效及长期体内持续。当然，BLINA和INO在中国尚未上市，即使病人自行购买也费用极为高昂，故在中国CAR-T治疗中使用这2种药物作为BT的可能性不大。但对于BLINA和INO治疗失败的患者，再进行CD19 CAR-T细胞治疗是否也一样可能会降低疗效，需要临床大夫关注。
随着靶向CD22的ADC药物（INO）的上市，INO在儿童中的疗效也受到临床大夫的关注。COG AALL1621是针对INO治疗青少年及儿童CD22阳性的r/r B-ALL的二期临床试验。今年ASCO也汇报了他们的数据。
CD22表达的改变可能是INO耐药的机制：来自COG关于INO治疗青少年及儿童CD22+ r/r B-ALL的2期临床试验的结果
摘要10519
壁报讨论（board #406），5月29日 周五，8am-11am
该研究对于入组患者治疗前后均进行了肿瘤细胞表面CD22的多色流式及抗原密度的定量检测（BD Bioscineces QuantiBRITE system）。比较不同亚组，治疗前后CD22抗原密度变化（CD22 antibody bound per cell，ABC）。
本研究发现在入组的48例病人中，28（58.3%）达到CR/CRi，平均CD22 ABC在治疗前和使用一个疗程后分别是2688（范围290-10715，n=33）和1098（范围184-6822，n=15）。在27个配对的样本中，有残留白血病细胞的病人（n=13）治疗前的CD22 ABC是明显低于没有残留白血病细胞的病人的（p=0.003；ABC1005【290-8848】vs4123【762-10715】）。治疗基线上CD22阳性率在有残留白血病的病人组里范围更宽（均值99%【40-100%】 vs 99【92.0-100】， p=0.025），并且在治疗后，CD22阳性率明显下降至82%【1.4%-100%】（p=0.007）。甚至3个部分CD22阳性的病人，接受一疗程后转为了CD22阴性为主的残留白血病。
专家点评：
该研究提示CD22高表达可能更容易在接受INO后达到MRD-CR，CD22抗原密度下调是INO治疗耐药的主要原因之一。此研究和CD22 CAR-T细胞治疗中的复发机制有相似之处，CD22抗原密度下调也是CD22 CAR-T细胞治疗失败的主要原因之一。如临床无法进行CD22抗原定量检测，可以通过流式对肿瘤细胞表面CD22抗原的相对强度进行检测，预估患者对CD22 ADC药物或CD22 CAR-T细胞治疗的疗效。同时，也提示临床大夫，多种靶点的靶向治疗联合使用，多靶点CAR-T细胞治疗，续贯CAR-T治疗可能是目前解决这样问题，降低复发率的方式。
最后，其他在成人血液病中的免疫治疗进展多集中在抗体和去甲基化药物的联合治疗，比如CD47抗体联合阿扎胞苷治疗MDS和AML，AMG330（CD3-CD33）双抗治疗r/r AML，INO联合BOS（二代TKI）治疗r/r ALL和CML-BP，GO单抗（抗CD33）联合bcl-2抑制剂治疗r/r CD33+ AML的Ib临床试验数据，以及IMGN632（CD123 ADC药物）治疗CD123阳性的血液肿瘤的 I/II期临床试验数据均值得我们儿童血液科大夫关注。
专家简介
潘静
北京博仁医院 血液一科儿童免疫治疗组主任 副主任医师，医学硕士。
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 青年委员
从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于CART治疗的分层治疗，优化CART治疗过程中的并发症处理，建立CART治疗后的疗效监控体系。2015年起，从事CART细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CART大规模研究和CD22-CART大规模研究， CD19-22序贯CART研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。
代表性论著
1. Pan J， Zuo S， Deng B， Xu X， Li C， Zheng Q， et al. Sequential CD19-22 CAR T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL. Blood. 2020;135:387-91.
2. Pan J， Tan Y， Deng B， Tong C， Hua L， Lin Z， et al. Frequent occurrence of CD19-negative relapse after CD19 CAR T and consolidation therapy in 14 TP53-mutated r/r B-ALL children. Leukemia. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-020-0831-z.
3. Pan J， Niu Q， Deng B， Liu S， Wu T， Gao Z， et al. CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2019;33:2854-66.
4. Pan J， Yang JF， Deng BP， Zhao XJ， Zhang X， Lin YH， et al. High efficacy and safety of low dose CD19 directed CAR-T cell therapy in 51 refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia patients. Leukemia. 2017;31:2587-93，
5. Pan J， Zhang Y， Zhao YL， et al. Impact of clinical factors on outcome of leukemia patients with TLS-ERG fusion gene. Leuk Lymphoma. 2017;58(7):1655-1663.
京公网安备 11010502033352号