一、AKT抑制剂在CDK4/6抑制剂耐药后的探索

 

【abstract 1066】Phase Ib trial to evaluate safety and anti-tumor activity of the AKT inhibitor， ipatasertib， in combination with endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor for patients with hormone receptor positive (HR+)/HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) (TAKTIC).

 

研究简介

 

目的：TAKTIC试验旨在评估AKT抑制剂（Ipatasertib，Ipat）联合内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗HR+HER2-晚期乳腺癌抗肿瘤活性、安全性和耐受性。

 

方法：TAKTIC是一项开放性I b期临床试验，主要探索AKT1抑制剂（Ipat）联合AI（A臂）、联合氟维司群（B臂）或AKT1抑制剂（Ipat）+哌柏西利+氟维司群三种药物组合（C臂）的临床效果。主要的纳入标准包括：不能切除的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者；至少一种既往治疗中包含CDK4/6抑制剂；既往最多接受两种化疗方案（不限制既往内分泌治疗）。本研究对AKT1抑制剂+哌柏西利+氟维司群三药联合方案的临床效果做中期分析。

 

结果：截止2020年1月31日，共有25例患者入组，其中12例入组C臂，3例患者接受200mg Ipat+125mg哌柏西利 +氟维司群，7例患者接受300mg Ipat+125mg哌柏西利+氟维司群，2例患者接受400mg Ipat+100mg哌柏西利+氟维司群联合治疗。目前8例患者仍在治疗中，其中2例患者PR，3例患者SD，3例患者等待重新评估进入临床研究；4例患者疾病进展。

 

▲疗效评估

 

三药联合治疗耐受性良好，3级毒性反应主要包括白细胞减少（8/12）、中性粒细胞减少（11/12）、淋巴细胞减少（2/12），1例患者伴有转氨酶升高、皮疹、血小板减少。4级毒性反应只有中性粒细胞减少（4/12）。所有患者均没有发生剂量依赖毒性，也没有因为毒性反应而停止用药。AKT1抑制剂（Ipat）平均稳态药代动力学参数与单药试验的历史数据相似这一结果说明哌柏西利联合氟维司群的治疗方案不会影响Ipat在体内的代谢过程。

 

▲三药方案的3级毒性反应

 

研究点评

 

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选推荐，随着CDK4/6抑制剂长期广泛应用，其耐药的出现“在所难免”，因此深入探讨CDK4/6抑制剂的耐药机制，有利于探索新的可行的用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的方案。哈佛医学院Dejan Juric团队发表在《Cancer Discovery》的研究结果证实CDK4/6抑制剂耐药的重要原因是由于PTEN缺失增加AKT活性，诱导p27由核至胞浆的定位，增加CDK2/CDK4的活性，导致对CDK4/6抑制剂耐药。通过联合AKT抑制剂克服CDK4/6抑制剂对RB磷酸化表达下调，削弱RB磷酸化可以重新恢复CDK4/6抑制剂的功能，逆转耐药。因此，基于上述临床前研究数据，AKT抑制剂能否克服既往治疗使用过CDK4/6抑制剂的HR+HER2-晚期乳腺癌患者的耐药难题，格外“引人关目”。

 

我们从上述TAKTIC研究中看到，对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，让我们期待TAKTIC试验后续的研究结果。

 

二、VEGFR-TKI克服非甾体芳香化酶抑制剂耐药的探索

 

【abstract 1068】Pazopanib (PZ) plus endocrine therapy as treatment for hormone resistant advanced breast cancer (ABC).

 

研究简介

 

目的：这是一项II期临床试验，旨在评估VEGFR-TKI（Pazopanib，PZ）联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAIs）治疗NSAIs耐药的临床疗效。

 

方法：该试验入组了NSAIs（至少服用一个月）治疗后进展的绝经后HR+晚期乳腺癌患者。治疗方案为PZ 800 mg/d +来曲唑/阿那曲唑，主要终点是12周的临床获益率（CBR），次要终点是PFS和安全性。相比于NSAIs进展后预期的CBR（5%），CBR达到20%即认为Pazopanib具有临床意义。

 

结果：共入组32例患者，其中28例研究终点可评估。中位年龄为58岁（41-77），前线中位内分泌治疗线数为2线（1-6），化疗1线（0-8）。6例患者在12周前出现疾病进展，12周的CBR为46.4%（12例SD，1例PR），24周的CBR为25%（5例SD，2例PR）。中位PFS为20周（95%CI 11-48），达到12周CBR患者的中位PFS为24周，其中7例患者PFS＞6个月（分别为24、32、36、36、48、184、274周），2例患者PFS＞3年（184、274周）。

 

▲无进展生存KM曲线

 

最常见的1/2级不良反应包括恶心（48.2%）、疲劳（33.3%）、腹泻（29.6%）、背痛（22.2%）和关节痛（22.2%），3/4级不良事件包括高血压（11.1%）、转氨酶升高（11.1%）、头痛（7.4%）、心力衰竭、眩晕、恶心、口腔疼痛、呕吐、发热、疲劳和低钾血症（各1例：3.7%）。8例患者（28.6%）因高血压、发热、转氨酶升高、恶心、呕吐、皮疹、手足综合征和肺栓塞等不良事件而停止治疗。

 

研究点评

 

由于HR+晚期乳腺癌患者对于内分泌治疗的耐药性使得内分泌治疗具有一定的局限性。临床前数据显示，血管内皮生长因子（VEGF）除了诱导肿瘤血管生成以外，还能促进乳腺肿瘤细胞的增殖，通过自分泌的方式引起乳腺癌内分泌治疗耐药。VEGF高表达的患者对一线内分泌治疗的应答率明显低于VEGF低表达的患者（P=0.025），进一步证明VEGF高表达与内分泌治疗的耐药性有关。那么靶向VEGF-VEGFR能否成为克服内分泌耐药的策略？本项II期临床试验为我们进行探索，评估VEGFR-TKI（Pazopanib）联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAIs）治疗NSAIs耐药的临床疗效和安全性。

 

从研究中我们看到，Pazopanib联合NSAIs治疗既往应用NSAIs出现耐药的晚期HR+乳腺癌患者12周的CBR为46.4%，24周的CBR为25%，均高于预设的20% cut-off，被认为具有临床治疗意义。这些结果显示VEGFR-TKI用于治疗HR+晚期乳腺癌有良好的临床疗效，NSAIs耐药的患者可从中受益。但需警惕药物毒性所导致的较高停药率。

 

三、CDK4/6抑制剂联合免疫治疗克服内分泌耐药的探索

 

【abstract 1051】A phase Ib study of abemaciclib in combination with embrolizumab for patients with hormone receptor positive (HR+)， human epidermal growth factor receptor 2 negative(HER2-) locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) (NCT02779751): Interim results.

 

研究简介

 

目的：NCT02779751研究探索Abemaciclib联合Pembrolizumab在HR+HER2- 晚期乳腺癌患者的安全性和抗肿瘤活性。

 

方法：NCT02779751是一项多中心、非随机、非盲、多队列的Ib期研究（Abemaciclib联合Pembrolizumab），纳入既往内分泌耐药的HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者，允许接受过晚期1-2种化疗方案，此前不允许接受CDK4/6抑制剂治疗。患者每12h口服150mg Abemaciclib，每21天静脉注射200mg Pembrolizumab。该研究主要目标是确定Abemaciclib联合Pembrolizumab的安全性。次要目标包括客观缓解率、无进展生存期和总生存期。

 

▲研究设计

 

结果：在28例受试者中，15例（54%）既往接受过1线晚期化疗，10例（36%）接受过2线晚期化疗。联合用药的安全性总体与Abemaciclib和Pembrolizumab的已知副作用一致且可控。2例以上3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（29%）、AST升高（18%）、腹泻（11%）和ALT升高（11%）。

 

▲治疗期间出现的不良反应事件

 

8例患者达到PR，客观缓解率（ORR）为29%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）达到82%，临床获益率CBR（CR+PR+SD持续≥6个月）达到46%。中位PFS和OS分别为8.9个月（95%CI：3.9-11.1）和26.3个月（95%CI：20.0-31.0）。

 

▲疗效评估

 

研究点评

 

2017年《Nature》发表的临床前研究显示CDK4/6抑制剂可以促进抗原表达、增加T细胞的活化，抑制调节性T细胞的活性，激活细胞毒性T淋巴细胞功能，启动天然免疫反应，为PD-1抗体等免疫检查点抑制剂增敏。在临床前模型中，Abemaciclib单药治疗增加肿瘤的免疫原性，与PD-1抑制剂协同增强小鼠模型的抗肿瘤应答和免疫记忆。Abemaciclib联合Pembrolizumab治疗IV期非小细胞肺癌I期研究（JPBJ，NCT02079636），疾病稳定率达65％，安全性可控，让我们看到CDK4/6抑制剂与免疫治疗“强强联手”的硕果，然而对于内分泌耐药HR+HER2-晚期乳腺癌疗效如何呢？NCT02779751进行初步尝试，探索Abemaciclib联合Pembrolizumab 在HR+HER2- 晚期乳腺癌患者的安全性和抗肿瘤活性。

 

既往MONARCH-1研究提示Abemaciclib单药治疗有效，本研究Abemaciclib与Pembrolizumab的两药联合方案相较于MONARCH-1中相似特征人群的数据，ORR、PFS和OS有所提高。尽管不良反应转氨酶升高的比率增加，但总体上副反应安全可控。我们期待更大样本量的前瞻性头对头的比较分析来进一步验证。

 

总结

 

乳腺癌内分泌治疗耐药在乳腺癌治疗中具有相当的挑战，也是当今“炙手可热”的话题。为逆转耐药、维持或增强内分泌治疗的疗效， 学者们在体内体外肿瘤生长抑制、信号转导、凋亡诱导、细胞周期阻滞等多个层面进行了大量尝试，仍处于探索阶段，无论是AKT抑制剂、VEGFR-TKI以及CDK4/6抑制剂与免疫治疗的联合治疗模式均在临床试验的前期研究中。这些药物具有独特的作用机制，并在初步的临床实践中“崭露头角”，深入了解耐药机制，不断探索新的可行的用药方案，为HR+晚期乳腺癌内分泌治疗指明前进的方向。