编者按：一年一度的美国临床肿瘤学会年会（2020 ASCO）于线上成功举办，乳腺癌领域进展不断，一副长卷徐徐展开。为尽快让国内乳腺领域专家学者领略ASCO进展的风采，6月11日，“HER燃新声”直播间直击前沿，速递进展，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授坐镇主场，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、张剑教授共同主持，复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授、大连医科大学附属第二医院徐岭植教授分别分享 ASCO早期及晚期乳腺癌治疗新进展，众多中青年才俊做客直播间，挥毫泼墨，展开深入讨论，就ASCO最新前沿动态及相关报告内容传播分享，洞察己见，给您带来不一样的观感。
PARSIFAL研究探索了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群对比联合来曲唑在内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果显示联合氟维司群组对比联合来曲唑组，mPFS为27.9个月vs 32.8个月，3年OS率为79.4% vs 77.1%，均无显著差异，最终的联合策略仍需临床医生平衡决定。
MONARCH2研究旨在评价在氟维司群±CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。此次亚组分析分为一线亚组与二线亚组，结果显示，氟维司群+CDK4/6抑制剂是PFS和OS获益一致，二线获益相对更大。
MONALEESA-7（ML-7）和MONALEESA-3（ML-3）研究联合分析显示，对于伴有内脏转移的亚组，两项研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中位PFS延长6.0和13.5个月，死亡风险降低20%和30%；伴肝转移患者生存获益尤佳，死亡风险降低37%和47%，将改变内脏转移患者预后不良的历史。
BYLieve则评估了经CDK4/6抑制剂+AI治疗的PIK3CA突变HR+ HER2-患者使用Alpelisib+氟维司群的疗效，包括3个队列，此次公布了A队列127例患者的结果，6个月时无疾病进展生存率为50.4% (95% CI， 41.2～59.6)，中位PFS为7.3个月，PIK3CA突变的患者ORR为17.4%，基线可测量病灶患者的ORR为21%，再次印证了SOLAR-1的研究结果。
HER2CLIMB研究对既往接受过治疗的HER2阳性脑转移乳腺癌患者在曲妥珠单抗联合卡培他滨的基础上±Tucatinib的疗效进行探索。结果显示在降低46%疾病进展或死亡风险、降低34%的死亡风险的基础上，对于脑转移患者，联合Tucatinib mPFS为9.9个月vs4.2个月，mOS为18.1个月 vs 12.0个月。因此，Tucatinib成为首个被证实可以延长HER2+ MBC脑转移患者生存获益的TKI药物。
DESTINY-Breast01研究显示，对于接受过中位6线治疗的晚期HER2阳性MBC患者，T-DXd客观缓解率（ORR）达到60.9%，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。并且亚组分析显示HER2状态与ORR和PFS无关，提示其潜在的旁观者效应发挥作用，为抗HER2治疗的后线选择。
KEYNOTE-355研究对晚期三阴性乳腺癌免疫治疗进行了探索，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗相对于化疗mPFS显著提高了1.9个月（7.5个月 vs 5.6个月），PD-L1 CPS≥10的亚组中，免疫治疗组mPFS优势提高到4.1个月（9.7个月 vs 5.6个月），表明标准化疗中加入免疫治疗对患者具有更好生存获益，且PD-L1富集患者获益更多。
SWOG S1416研究则探索了对晚期三阴性乳腺癌靶向治疗的可行性。该研究比较了顺铂联合PARP抑制剂Veliparib或安慰剂治疗在BRCA相关转移性乳腺癌患者中的应用，结果显示，对于BRCA样乳腺癌患者，顺铂联合Veliparib可明显改善患者的PFS，顺铂+Veliparib组与安慰剂组的中位PFS分别为5.9个月 vs 4.2个月（HR=0.53，p=0.006），中位OS分别为14.0个月 vs 12.1个月（HR=0.60，p=0.067），且一线用药获益更大。
全身 vs 局部：To Be or Not To Be？
大约6%的新诊断乳腺癌患者为IV期疾病且有完整原发瘤（IPT），回顾性分析显示IPT的局部区域治疗（LRT）可改善患者生存，但存在偏倚，而随机临床研究MF 07-01和TBCRC013则得到了完全相反的结果。ECOG-ACRIN 2108研究对此进行了再次验证，390例患者分别接受最佳全身治疗（OST），其中符合入组的256例患者随机后而分别接受继续OST和LRT。结果显示，OST+LRT组和OST组的OS（P=0.63，HR=1.09）和PFS（P=0.40）均无显著差异，生活质量方面，随机后18个月时OST+LRT组较单纯OST组明显更差，所以早期局部治疗未能改善新发转移性乳腺癌且有IPT患者的生存。
在徐岭植教授分享了ASCO晚期乳腺癌进展之后，四位青年才俊依次对晚期乳腺癌诊疗进展展开讨论，直抒胸臆，画面再添明媚。
对于激素受体阳性晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂已成为患者的标准选择，但其最佳拍档是氟维司群还是AI争议不断，目前临床实践中以联合AI较多，但以此决定孰优孰劣为时尚早。今年ASCO公布的PARSIFAL研究并未见二者在内分泌敏感人群的显著差异，未来在后线治疗中对最佳拍档的探索仍然值得期待。
另外对于晚期三阴性乳腺癌IMpassion 130显示了一线免疫治疗的地位，尤其是PD-L1阳性亚组获益突出，但临床尚欠缺对PD-L1阳性的有效检测手段，限制了免疫治疗的应用。今年的KEYNOTE-355研究同样再次证实了PD-L1 CPS≥10的人群获益更多。因此提示，对于三阴性乳腺癌的免疫治疗，需要精准筛选患者。
在既往的SOLAR-1研究中，对于HR阳性晚期乳腺癌患者使用氟维司群±PIK3CA抑制剂Alpelisib，结果显示Alpelisib可以获得更长的PFS获益，提示对HR阳性患者可以将PIK3CA突变作为靶点。BYLieve研究对此进行了进一步的确证。然而包括Alpelisib在内的PI3K通路相关药物不良反应仍较为广泛，需要临床医生关注并及时处理。鉴于CDK4/6抑制剂的优异疗效，不良反应也易于管理，临床一线治疗将仍以CDK4/6抑制剂为主，耐药后若患者存在PIK3CA突变，则会在后线考虑Alpelisib。
对于三阴性乳腺癌的靶向治疗，SWOG S1416研究提示gBRCA突变预示着铂类或PARP抑制剂良好的预后，单药即可带来较好获益，无需联合用药。在生物标志物检测亚组显示BRCA样亚群更能从联合用药中获益。所以对于PARP抑制剂而言，不仅仅需要注意PARP抑制剂之间作用效力的不同，也需要在HRD基础上寻找更精准的目标患者。
临床实践中，对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗遵循的原则是持续的抑制HER2通路才能够给患者生存的获益，一线曲妥珠单抗治疗失败后可进行跨线治疗，继续在二线使用曲妥珠单抗，更换化疗药物。抗根据CLEOPATRA研究一线首选双靶抗HER2治疗比单靶治疗可获得的较好的PFS和OS，治疗耐药后，根据EMILIA研究NCCN指南推荐T-DM1为二线治疗标准，在二线治疗耐药后，没有标准方案可供选择。PRECIOUS研究是既往使用过帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的患者继续接受帕妥珠单抗治疗达到了主要研究终点即PFS有获益。DS-8201的出现，使晚期HER2阳性乳腺癌的后线治疗柳暗花。HER2CLIMB研究显示了Tucatinib在脑转移患者的后线治疗获益，给患者更多治疗选择。另外对于IV期乳腺癌且IPT的患者，ECOG-ACRIN 2108研究未能显示出LRT的疗效优势，再次铩羽，但其研究设计思路是值得临床借鉴的。
抗HER2药物的发展风起云涌，主要包括大分子抗HER2药物、TKI药物和ADC药物。是否有具体的生物标志物助力方案的选择？基于ctDNA检测生物标志物的预测具有一定的指导意义，如PI3K、TP53等可能与TKI耐药具有一定相关性。大分子曲妥珠单抗除了关注胞内水平的变异之外，也需要关注胞外大分子如蛋白层面的变异、免疫组化的异常、胞外HER2片段等。ADC药物的耐药机制则更为复杂，既和抗体蛋白相互作用相关，也与胞内信号通路相关，溶酶体活性也会影响其疗效，ADC耐药和胞吞过程的调控分子也关系密切。
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