（*以下文中提及曲妥珠单抗特指赫赛汀®，帕妥珠单抗指帕捷特®，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)指赫赛莱®）

《肿瘤瞭望》：既往面对“邪恶”的HER-2+乳腺癌，我们有了曲妥珠以及帕妥珠两位超级英雄进行对抗，随着“赫帕”双靶进入国家医保目录的加持，超能力更胜一筹，两位能否谈一谈“赫与帕”双靶在HER-2+的新辅以及辅助治疗？

张景华教授：曲妥珠单抗，作为抗HER-2“联盟”登场的第一位英雄使患者生存期取得了巨大的进步。早期四大临床研究HERA、NSABPB-31、NCCTGN9831、BCIRG 006证实曲妥珠单抗联合化疗组的DFS、OS明显优于单纯化疗组，WHO定义的临床治愈指标10年DFS也达到了70%-75%，这个瞩目的结果，也奠定了一年曲妥珠单抗方案在HER-2+早期乳腺癌标准辅助治疗的地位，也是赫赛汀作为国内外指南推荐一年期抗HER-2治疗的理论基础。早期NCCN指南，ESMO指南均把AC-TH方案、TCbH方案列为术后辅助治疗的优选方案，中国临床肿瘤协会乳腺癌诊疗指南2019年版也将其列为辅助治疗的一级推荐。

在新辅助治疗方面，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著提高pCR率，如经典的NOAH研究显示，pCR率由既往的22%提高到43%，5年随访DFS、OS均有显著提高，从而确立了曲妥珠单抗在新辅助治疗领域中的基石地位。NCCN指南、CSCO-BC指南等国内外指南一致建议以曲妥珠单抗为基础的方案作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。

虽然在HER-2+乳腺癌辅助治疗中应用曲妥珠单抗治疗，临床治愈率能够达到70%~75%，但另外约25%的患者仍会出现复发或转移，尤其是淋巴结阳性的患者。随着帕妥珠单抗的应运而生，赫帕双靶方案进一步提高了患者获益，作用机制上来看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，能够与HER-2的不同区域相结合，同时抑制同源二聚体和异源二聚体的形成，达到互补的效果；同时它们都具有ADCC作用，利用效应叠加，发挥协同作用，增强疗效。相关的经典研究包括CLEOPATRA研究、NeoSphere研究和Aphinity研究。其中CLEOPATRA研究显示，曲妥珠单抗及帕妥珠单抗联合化疗药物用于HER-2+乳腺癌晚期一线治疗，不仅将PFS从12.4个月提高至18.7个月，并且将OS从40.8提高至57.1个月。首次证实在曲妥珠单抗联合多西他赛的基础上，联合帕妥珠单抗的治疗方案能够显著延长患者的总生存期至近5年。

对于HER-2+乳腺癌患者的新辅助治疗，建议采用赫帕双靶治疗方案。NeoSphere研究显示，相较于单靶方案，赫帕双靶应用于新辅助治疗中pCR率显著提高，约为单靶组两倍。应用赫帕双靶联合化疗进行新辅助治疗后，若未达到pCR，T-DM1将是辅助治疗阶段的首选药物。期待Peony研究中后续的赫帕双靶随访结果，相信会帮助赫帕双靶治疗方案在新辅助治疗领域中的地位更加明确。

在辅助治疗方面，Aphinity研究显示，赫帕双靶联合化疗组获得显著的疗效，6年DFS达到90.6%，尤其对淋巴结阳性的患者来说，获益更加明显。国内外指南已同步一致推荐赫帕双靶为HER-2+乳腺癌新辅助、辅助、晚期一线的标准治疗方案。目前赫帕双靶均已进入医保，药物可及性大大提高，会得到更广泛地应用，使更多的患者获得治愈的希望。

华彬教授：在曲妥珠单抗作为抗“HER-2”联盟老前辈的基础上，“新英雄”帕妥珠单抗也进了中国市场，并且很快速地获批了新辅助和辅助的适应症。

在新辅助治疗领域中，临床实践中很快地就开始应用赫帕双靶。并且无论从相关研究还是我院的真实数据都看到双靶治疗在新辅治疗中的明确获益。从科室治疗病例来看，患者经过双靶治疗，Miller-Payne分级4级以上的可达到80%左右。而HER-2+患者如果能够达到pCR，这无疑是对其长期预后的重要预测因素。也基于此，NeoSphere研究中4周期的THP方案在四组之中获得了最高的45.8%的pCR率，使得“赫帕双靶”新辅助治疗折桂而归。同时纳入中国人群的PEONY研究，也同样验证了中国人群同全球患者一样获益的研究结论。所以，在HER-2+乳腺癌新辅助治疗领域中，赫帕双靶优势不言而喻。使得小小幸“辅”大大提高。

从术后辅助治疗领域，大型临床研究APHINITY也验证了赫帕双靶治疗在高危复发风险乳腺癌患者中取得了非常好的疗效，长期随访发现，“赫帕双靶”术后一年辅助治疗有效降低患者复发风险24%。

所以，在如今双靶“英雄”可及情况下，对于合适的患者来说，无疑是幸福感满满。

《肿瘤瞭望》：对HER-2+乳腺癌患者，“赫帕”双靶的地位愈加重要，您对赫帕双靶的未来有哪些期待？

华彬教授：我想如何准确筛选进行术后辅助双靶治疗的患者还需要进一步探讨，如APHINITY研究早期公布的数据和近期公布的6年随访数据对比，有一些“剧情”反转，在早期公布的数据中，HR-患者疗效明显优于HR+患者，但是近期公布的6年随访数据显示，HR+的患者疗效反而更佳，而HR-的患者则是出现了疗效趋同的表现。另一个则是针对淋巴结转移的患者，≥4个以上，目前会毫不犹豫选择双靶辅助一年的治疗，但对HR+、单个淋巴结转移或者无淋巴结转移患者，或处于T3分期下的患者，究竟是否应该选择赫帕双靶的治疗呢？在患者积极寻求双靶治疗的治疗情况下，不同医生会因循证证据方面的原因而选择不同地治疗对策和模式。

双靶治疗对于国家的医保覆盖能力也是一个考验，是否选择“赫帕”涉及到了国家医保的经费支出。我国是人口大国，且乳腺癌已经不能算罕见疾病，所以全面医保覆盖是患者们喜闻乐见的，但在覆盖的过程中，临床医生是否也应考虑，如何既给患者带来良好的治疗疗效，同时又节省国家医保基金？

所以我的另一个小希望，企业能够和临床医生开展合作，进行更多相关真实世界研究，即便是小规模的数据，也能够给临床医生较好的指导。

既往对于联合化疗方案的选择，甚至能否豁免蒽环药物都做了广泛和充分的探索，但新辅治疗中，何种患者适合内分泌联合靶向治疗？可否完全豁免化疗？这些前瞻性课题同样值得进行RCT或者真实世界研究的探索。

张景华教授：在中国地区，除了赫帕双靶联合紫杉醇作为HER-2+MBC标准一线治疗，目前也有相关HER-2 TKI联合卡培他滨可作为二线优选，“新英雄”T-DM1可作为三线和后线的选择。在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗失败的情况下，也有“后备力量”药物可作为新的选择，尤其是对于伴有脑转移的HER-2+MBC患者可以考虑妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案。我目前也期待双靶联合免疫的PANACEA研究，通过帕博丽珠单抗和和曲妥珠单抗来治疗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药的患者，期待研究结果能够给患者带来更多的希望。

《肿瘤瞭望》：对于抗“Her-2”联盟的老英雄赫赛汀来说，即将会面临专利过期，出现类似药的情况，您觉得原研药和类似药最大的不同是什么？

华彬教授：许多经典药物都会遭遇专利悬崖，而类似曲妥珠单抗这类疗效确切，广泛获益的药物被仿制是注定的命运。目前估计约有10家生物类似物正在做III期的临床研究，以期获批上市。我院肿瘤内科也有相关的mBC HER-2+患者一线治疗的研究。从临床数据上来看，原研药物和生物类似物在疗效和不良反应都是相似的。例如，在第一个疗程应用曲妥珠单抗时，很多患者会出现寒战发热的不良反应，生物类似物也会出现相同不良反应，但生物类似物等效性研究的门槛低，因此希望生物类似物制造企业在做推广或适应症外推时，能有与原研同样的循证研究，即便是真实世界研究中关于安全性和有效性的数据，也能让医生更放心地去使用。面对不同状态的患者，用药侧重点也不同，对晚期的患者，重点更多是维持生存状态，尽量减少药物副作用，提高患者生活质量。而对早期的患者，临床希望达到治愈目的，让患者永远不要出现复发和转移。这样的差异也会影响药物选择，甚至是在原研药物和生物类似物之中的选择。拥有更多循证证据，能够让医生更有的放矢。不过，目前看生物类似药全年治疗费用仍旧高于原研药。也期待更多性价比更优药物被开发出来。

张景华教授：虽然生物类似药，无法做到100%复制原研药，需要其研发上市前进行严格的临床研究来证明，生物类似药与原研药物具有临床等效性。生物类似药以ORR为临床研究终点，是否能代替长期疗效，以及原研生物药和生物类似药是否可以互换，仍存在一定的争议，需要更多的临床证据。目前多个生物类似药已经获批上市，临床医生可以制定匹配患者综合情况的个体化治疗方案。需要注意的是，提供治疗方案之前，应该做到保护患者的知情权，充分告知患者用药信息，比如赫赛汀在国内上市已经18年，具有大量的长期的临床研究和临床实践，而曲妥珠单抗生物类似药刚刚上市，尚在积累临床实践的过程中，这些信息都需要充分的告知患者，让患者对药物效果及相关的数据有一定的认识，这是非常重要的。

专家简介

张景华教授

博士，教授，硕导

唐山市人民医院副院长

唐山市乳腺疾病防治中心主任

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

中国医药教育协会临床合理用药专业委员会常委

中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房整形专业

委员会常委

国家城市癌症早诊早治河北省唐山市人民医院项目负责人

中国乳腺微创与腔镜手术联盟华北地区总负责人

河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

河北省医学会肿瘤学分会乳腺癌专业委员会副主任委员

河北省急救医学会肿瘤专业委员会副主任委员。

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