基础科学奖：哈佛医学院Joan S. Brugge教授

　　获奖者简介

　　Brugge进行了大量细胞转化方面的分子和分子通路研究。其在职业生涯早期发现了病毒源性蛋白对细胞转化的影响，包括SV40病毒的大T抗原和劳斯氏肉瘤病毒的Src蛋白。她对于病毒性和细胞内Src的发现使得对探索Src蛋白调控正常和肿瘤细胞行为机制及深入了解细胞蛋白如何成为肿瘤蛋白和诱导肿瘤发生成为可能。她也证实了整合素受体在信号转导中的重要作用及Ras在MAPK生长因子激活中的关键介导作用。

　　Brugge的绝大多数研究关注耐药性。她与2013年Brinke基础科学奖获得者Gordon Mills教授共同发现了靶向疗法耐药性的适应机制。这种耐受性涉及多种预防凋亡的细胞通路激活。有趣的是，这种激活仅特异性地可在肿瘤细胞中检测的到，原因与特定细胞外基质蛋白有关，提示这些环境为肿瘤细胞的靶向治疗提供了保护。

　　获奖讲座：在癌症研究进步基础上改善未来的治疗策略

　　统计显示，有95%的乳腺癌为局限性，及时治疗将会有较好的预后，长期存活率可达83%，而另17%发生转移的乳腺癌是目前治疗的挑战，且12%为转移病灶复发。

　　目前，乳腺癌的主要“标准治疗”包括：对于ER阳性患者采用ER靶向治疗或联合化疗/放疗，使用药物如mTOR抑制剂、PI3K抑制剂及CDK抑制剂；ER阴性患者主要进行化疗，如应用PARP-PI3K抑制剂；HER-2阳性患者行HER-2靶向治疗或联合化疗/放疗，应用HER-2/Her-3抗体、mTOR抑制剂、HER-2药物复合物等。治疗时需考虑的其他因素还包括疾病分期、分级、淋巴结状态、转移、疾病状态及年龄。

　　目前我们对乳腺癌理解的进步主要来自于肿瘤分子分析的突破技术。大部分常见基因变异与乳腺癌有关，如PIK3CA（40%）、TP53（37%）和MYC（15%）等。现有治疗的有效性如何受到每个肿瘤不同变异的共同影响，是否需对每例患者根据基因变异对原发性和复发性转移肿瘤进行个体化治疗都是需要研究的问题。

　　Juric D 等研究发现不同PTEN基因变异的单独转移位点的平行基因进化导致的无PTEN基因型产生了对PI3Kα抑制剂的临床耐受。相同基因背景的细胞可能表型不同。有不同肿瘤细胞基因变异的亚组人群有显著的表型异质性，从而对药物敏感性不同。

　　决定肿瘤异质性的肿瘤微环境受很多因素影响。肿瘤生态系统存在大量多样性：包括肿瘤细胞的基因变异、表型差别、基质细胞的多样性（细胞类型和状态）。这些对发展消除这种生态系统的策略以预防耐受细胞适应和增多非常关键。特定细胞对药物治疗敏感性低的原因可能为存在明显的基因变异，表型状态如不同分化状态、不同位置（如与基质的距离、酸度和缺氧等）以及基质细胞类型改变如肌成纤维细胞、免疫细胞（免疫细胞在治疗中发挥关键作用）有关。诱导以上因素的适应性改变可产生耐药性。研究发现，PI3K-mTOR抑制剂可诱导乳腺癌细胞系发生适应性反应。

　　Brugge认为，针对肿瘤生态系统的靶向治疗方法之一为靶向切断淋巴结中的肿瘤细胞“生命线”，进行免疫破坏。另一策略为针对多种细胞的弱点预防其因适应而出现耐受状态。

　　临床科学奖：英国马斯登皇家医院Mitchell Dowsett教授

　　获奖者简介

　　Dowsett在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的新辅助疗法生物标志物方面进行了20余年的研究，在ER阳性乳腺癌的激素机制方面做出了突出贡献，并将这种知识转化为临床中乳腺癌治疗有效性和预防的显著改善。他开发和确立了芳香化酶抑制剂（AI）——一种预防雄激素分解为小分子量雌激素的药物——是绝经后女性ER阳性乳腺癌患者的有效治疗药物，并在全世界得到广泛使用。他开发了描述AI生化机制、特异性和相对有效性的敏感分析方法。这种分析方法使得AI在II期研究中的分析加速并使其优化了两种AI（阿那曲唑和来曲唑）的大规模临床研究。

　　近年来，Dowsett将其研究领域扩大至乳腺癌治疗的生物标志物方面。他是乳腺癌ER、孕酮和HER-2检测相关指南更新的国际编委会成员。Dowsett证实了Ki67是治疗反应的良好指标，发现新辅助疗法治疗后患者体内较高水平的Ki67存留提示预后很差，而这些患者是进行术后新治疗药物临床评估的合适人选。他也首先发现了乳腺癌治疗24小时内凋亡改变是可测定的，可能可作为早期反应标志物的补充。

　　获奖讲座：基因组学时代乳腺癌与激素的相关性

　　AI的出现是乳腺癌激素治疗领域的里程碑，迄今已有35年的历史，Dowsett实验室在这一领域做了大量研究。

　　1889年发表于Cancer Res的研究观察了口服和肌注4-羟雄固烯二酮（4-OHA）对绝经后乳腺癌患者剂量相关的内分泌作用和药代动力学发现，4-OHA口服 250 mg/d和注射 500 mg/2 w可达到最大程度的雌二醇抑制作用，是临床上针对晚期绝经后乳腺癌患者有效的治疗，机制与其可抑制芳香化酶进而抑制血浆雌激素水平有关。

　　1990年发表于Br J Cancer的研究进一步观察了4-OHA单用及与戈舍瑞林联用对于晚期女性乳腺癌患者的临床和内分泌作用显示，4-OHA单用效果并不十分理想，与戈舍瑞林联用可对雌二醇产生更显著的抑制。

　　1993年发表于Cancer Res的口服非甾体类AI CGS 20267用于绝经后晚期乳腺癌患者的I期研究特提示了CGS 20267 用于此类人群的有效性。ATAC研究比较阿那曲唑或他莫昔芬分别单用与两者联合治疗用于绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗发现，阿那曲唑是绝经后对激素敏感的早期乳腺癌患者有效且耐受良好的内分泌治疗选择。