NeoALTTO（BIG 1-06）研究旨在探索拉帕替尼联合曲妥珠单抗在新辅助治疗HER2+早期乳腺癌的9年生存结果。本研究入组455例HER2+早期乳腺癌患者，新辅助化疗阶段随机分为3组：拉帕替尼+紫杉醇组（L）、曲妥珠单抗+紫杉醇组（T）和拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇组（L+T），术后继续按FEC完成3个周期化疗及后续靶向治疗。中位随访9.7年，总体人群中pCR率比较：T+L组＞T组＞L组（51.3%vs29.5%vs24.7%），亚组分析中，HR-人群中T+L组优势表现更为明显（61.3%vs36.5%vs33.7%）（图1）。将不同pCR状态的患者进行Landmark分析，达到pCR的患者较non-pCR的患者生存率更高，这种差异主要见于HR-肿瘤和抗HER2双靶向药物治疗的患者（图2）。

图1 主要终点分析pCR

图2 不同pCR状态的OS

另一项关于HER2+早期乳腺癌的回顾性研究，旨在评估亚洲人群中曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕妥珠单抗（PH/CTX）治疗II～III HER2+乳腺癌的临床结局。本研究入组了211例患者接受PH/CTX新辅助治疗，新辅助治疗后pCR（ypT0ypN0）115例，总体pCR率58.45%。HR-和病灶较小的乳腺癌pCR率更高（HR+ vs. HR-：52.3% vs.70.8%，P=0.014）。同时此研究中包括初始局部晚期不可手术乳腺癌78例，PH/CTX新辅助治疗后缓解进行根治术且切缘无残余69例（88.5%）；pCR41例（52.6%），结果表明经过PH/CTX新辅助治疗后初始不可手术乳腺癌至可手术乳腺癌的转化率很高，pCR率超过50%。

而在HER2+晚期乳腺癌的研究中也有新成果。在HER2阳性MBC患者T-DM1治疗后接受后续治疗的生存结果的研究中，追溯了2014年4月1日～2018年12月31日在日本国家癌症中心医院（NCCH）接受T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，30例中止T-DM1治疗并在T-DM1治疗后接受后续治疗的患者纳入本研究。结果发现，T-DM1之前接受Pmab治疗的患者，其T-DM1治疗和首次后续治疗的PFS均显著低于未接受Pmab治疗的患者，[5.1个月（95%CI：3.72～6.18）vs. 6.2个月（95%CI：2.53～11.4），P=0.03]。T-DM1治疗PFS超过3个月的HER2阳性MBC患者后续治疗的生存结果优于T-DM1治疗PFS小于3个月的患者[5.1个月（95%CI：1.7～6.2）与6.2个月（95%CI：4.0～11.3），P=0.03]。采用单因素Cox比例风险回归模型分析临床病理变量与T-DM1之后首次后续治疗的PFS的关联发现，既往Pmab治疗（HR=2.70，95%CI：1.09～6.66，P=0.03）、脑转移（HR=5.28，95%CI：1.69～16.5，P＜0.004）和T-DM1的PFS（HR=2.64，95%CI：1.08～6.47，P=0.03）是HER2阳性MBC患者接受首次后续治疗后PFS的显著预测因素。

一项全球随机双盲3期研究对比国产曲妥珠单抗生物类似物（HLX02）与欧洲曲妥珠单抗（EU-TZB）治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性。HLX02是第一个获批的国产TZB生物类似物，之前已证实HLX02与其参照物TZB的临床药效动力学（PK）、耐受性和安全性相似（NCT02581748）。HLX02-BC01研究中入组608例初治HER2+晚期乳腺癌，随机分为HLX02+多西他赛组及TZB+多西他赛组。8个周期的治疗后24周时的最佳总体缓解率（ORRwk24）比较证实HLX02与EU-TZB疗效相似，HLX02和EU-TZB在ITT人群中的ORR wk24分别为71.3%和71.4%；在PP人群中分别为74.2%和73.2%；ITT人群中ORR wk24的差异为-0.1%（95% CI: -7.0～6.9），PP人群中的差异为1.0%（95% CI：-6.0～7.9）完全在+/-13.5%的等效性界值内，ITT和PP集的敏感性分析结果相似。8个周期的治疗后24周时其他次要终点（PFS，DoR）两治疗组间未见显著性差异。

已证实曲妥珠单抗（T）和拉帕替尼（L）联合治疗可显著改善经多线治疗的HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的预后，而曲妥珠单抗和拉帕替尼（TL）联合化疗（TLC）能否进一步提高HER2+ MBC的疗效尚待进一步研究。复旦大学附属肿瘤医院进行了一项回顾性、多中心的研究，共纳入285例确诊为MBC且HER2过度表达的女性患者，接受曲妥珠单抗6mg/kg每周一次（在初始8mg/kg负荷剂量后）+拉帕替尼（750mg～1250mg/天）+化疗。联合TL最常见的化疗方案是卡培他滨（40.7%）和长春瑞滨（21.4%），几乎1/3在TLC后接受维持治疗。整体人群中位PFS 10.9个月，不同治疗线数mPFS分别为一线20.7个月vs二线12.7个月vs三线 7.3个月，P＜0.001（图3）。证实TLC在HER2+转移性乳腺癌中令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性，为临床实践提供了理论依据。

相信随着我们对HER2阳性乳腺癌机制及靶向药物探索的不断深入，HER2阳性乳腺癌的不良预后也会得到极大改善。无论是对双靶新辅助化疗疗效的探讨，还是对新辅助治疗后非pCR患者T-DM1的强化治疗，亦或是对HER2+小肿瘤治疗的简化，降级与升级，减法与加法，均是对个体化治疗的探索。以上各种方案仍需更充分的循证医学证据进一步阐释。

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