借此机会，《肿瘤瞭望》邀请三位教授深入解读《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020年版）》更新，以及备受临床关注的“早期乳腺癌血脂问题”。

 

 

王守满教授：《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》基于临床研究证据，融合真实世界数据，结合临床实践经验，对乳腺癌诊疗推荐进行更新。而且指南更重视国内外晚期乳腺癌治疗的进展，强化晚期乳腺癌诊疗的规范与创新。激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌治疗部分主要有以下更新：

 

HR+/HER2-乳腺癌治疗领域，一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案（IA）；如果患者无法使用或无法耐受CDK4/6抑制剂，可选择单药芳香化酶抑制剂（IB），既往未接受内分泌治疗的患者可选择氟维司群（IB）或氟维司群联合阿那曲唑治疗。

 

一线内分泌治疗进展，根据最新研究进展和药物在中国的可及性，基于既往治疗方案做对应的推荐和其他治疗方案的建议。既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂（IA）；既往未接受过氟维司群治疗，也可选择氟维司群（IB）。

 

2020版指南将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线和后线解救的优选方案。新版指南与2018年共识相比：明确了一线和二线优先方案顺序及具体推荐级别，使医生能根据推荐级别和研究进展描述，给患者选择更适合的方案。

 

李兴睿教授：哌柏西利作为目前中国首个也是唯一上市的CDK4/6抑制剂，为中国的乳腺癌临床治疗带来了很大改变。首先，哌柏西利作为全球第一个CDK4/6抑制剂，已经积累了坚实的临床证据，PALOMA-2等一线研究中，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线PFS超过两年，不亚于化疗的治疗效果。因此哌柏西利在中国上市后，深刻影响了中国临床医生的治疗理念，彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。

 

另一方面，哌柏西利也改变了新药在中国市场获得较慢、可及性较差的局面，以前国外新药进入中国市场需要2~3年的时间，而哌柏西利进入中国市场非常快，中国临床医生可以非常快速地将先进的治疗理念转化为临床实践，为中国的乳腺癌患者带来生存获益。中国临床医生也在临床应用过程中，进一步确认了哌柏西利的疗效和安全性。

 

今年上半年，新冠疫情原因导致肿瘤患者就医诸多不便，正在接受化疗等传统治疗的患者不能按期进行治疗。这种特殊情况下，对于HR阳性患者，使用CDK4/6抑制剂进行替代治疗是一种可行的治疗方式。我个人临床经验发现，对于需要接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者，给予CDK4/6抑制剂联合内分泌的新辅助治疗能取得非常好的疗效，帮助患者维持病情稳定，在疫情结束之后再恢复到标准治疗方案，患者的整体治疗效果没有受到影响。

 

王川教授：哌柏西利上市后，中国医生积累了一些临床应用经验，我们发现哌柏西利的疗效与文献报道的数据接近，说明哌柏西利在经选择的中国患者中的疗效不亚于文献报道。好药应该尽量放在前线使用，对于HR+/HER2-乳腺癌转移复发患者，我倾向于尽早应用哌柏西利，尽量在一线治疗中使用，这样才能获得更好的有效率。转移复发患者的治疗比较麻烦，通常药物的有效率和药效维持时间较差。如果在一线治疗中获得较高的有效率和缓解持续时间，可尽量延迟疾病进展的时间，对于后续的治疗也是有帮助的。

 

哌柏西利的副作用可控可耐受，虽然部分患者会出现≥3度的白细胞/中性粒细胞减少，暂缓使用哌柏西利或使用粒细胞集落刺激因子类药物治疗白细胞减少症，患者通常能很快恢复。对于1~2度白细胞/中性粒细胞减少，可以不用停药，只需要密切观察。血液学毒副反应在用药的第一、二周期出现较多，建议初始两个周期时每周查血常规，如果能顺利度过前两个周期的话，随着机体适应能力的提高，这些副作用的发生比例会下降。

 

当然，药价也是医患非常关注的问题，我们也希望CDK4/6抑制剂能够尽早进入国家医保目录，惠及更多患者，减轻更多家庭的医疗负担。

王守满教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经是晚期HR+/HER2-乳腺癌的一种标准治疗，所谓标准治疗可理解为目前最好的治疗。我也赞同王川教授的观点：越早用CDK4/6抑制剂，患者的生存获益越大，而且一线患者对血液学毒性的耐受性好很多。哌柏西利刚在中国上市时，我们选择了一些接受过化疗的2~4线晚期患者，这类患者对哌柏西利的耐受性比一线患者差一些。但总体来说，哌柏西利的副作用基本上都在可控范围内，大部分病人都能够耐受。

 

李兴睿教授：CDK4/6抑制剂是近年来的明星药物，主要在HR阳性晚期乳腺癌治疗领域使用。然而，CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗领域还有无限可能：

 

（1）CDK4/6抑制剂的作用机制在于细胞周期调控，而对于乳腺肿瘤来讲，不管是HR阳性还是HR阴性，HER2阳性还是三阴性，任何一种肿瘤细胞都存在细胞周期调控的问题。目前在HR阳性乳腺癌中，CDK4/6的调控作用机制更为清晰，治疗效果更为明显。HER2阳性和三阴性乳腺癌的细胞周期调控治疗也是一个非常有前景的话题。一些前期的研究，包括我们实验室开展的研究发现，CDK4/6抑制剂在一些特定的三阴性乳腺癌可以进行细胞周期调控，产生治疗效果。未来将有更多细胞周期调控药物在不同分子亚型的乳腺癌中开展相关研究，从而改善这部分患者的治疗。

 

（2）CDK4/6抑制剂广泛应用后，耐药成为不可避免的问题，其原因可能是原发耐药，也可能是一些细胞基因发生变异。CDK4/6抑制剂治疗的患者出现疾病进展后，后续该如何治疗？这些患者的治疗靶点选择和药物选择面临诸多挑战。

 

（3）生物标志物探索需要更多的基础研究和临床研究，除了ER阳性，有没有其他可预测疗效的分子标志物，比如RB基因？如果能够找到非常有标志性的治疗靶点，CDK4/6抑制剂的应用范围将不仅限于HR阳性患者。

 

李兴睿教授：心血管问题越来越受到重视。HR阳性早期乳腺癌患者治疗周期长达5-10年，随访5-10年后，乳腺肿瘤所导致的死亡率逐步下降，而伴随疾病对生存的影响逐渐凸显。早期乳腺癌的系列临床研究已经证实，由血脂异常所导致的心血管事件是导致老年患者死亡的主要原因。因此，对于生存期较长的乳腺癌患者，心血管健康管理应受到重视。

 

乳腺癌患者常伴有心血管问题，主要有以下原因：①中国女性乳腺癌高发年龄是45-55岁左右，特别是女性绝经后，雌激素水平大幅下降，血压及血脂异常等问题的发生率明显上升；②乳腺癌在一定程度上属于“富贵病”，与高脂肪、高热量饮食有密切的关系，营养过剩也会导致血脂问题和心血管疾病的风险增加；③乳腺癌的治疗方式也会对血脂产生影响，特别是采用AI进行内分泌治疗来控制雌激素水平，可能导致血脂代谢出现异常，心血管事件增加。

 

因此，乳腺癌管理应强调全生命周期、全方位管理，除了关注肿瘤和各种治疗方式的不良事件，也要关注心血管、骨健康以及心理健康等伴随疾病，这样才能最大程度的降低乳腺癌本身和心血管疾病等原因导致的死亡风险。接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者需要定期监测血脂和心血管健康，我们医生在临床实践中应予以重视。

 

王川教授：对于HR阳性乳腺癌，根据肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移和HER2表达等因素，患者在手术后可能需要接受放疗、化疗、靶向治疗或内分泌治疗等综合治疗模式，这些治疗方式可能引发直接的心脏毒性，也会影响血脂代谢，进而导致心血管问题，间接地引起心脏毒性。今天我们主要谈的是间接毒性。

 

我们目前常用的AI可能有包括甾体类AI和非甾体AI。MA.27、FACE和FATA-GIM3等研究显示，三种AI药物对于乳腺癌的治疗效果相当。在疗效相似的情况下，内分泌治疗应选择安全性更好的药物。Therapeutic Advances in Medical Oncology期刊2020年5月26日刊登的一篇文章对甾体类AI和非甾体AI的血脂事件发生率进行对比，这项前瞻性单中心队列研究发现，在术后绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者中，甾体类AI降低了36%血脂事件的发生风险。血脂异常是心血管事件的诱因，与非甾体类AI相比，依西美坦等甾体类AI对血脂的影响相对更小，因此心血管事件发生率更低。基于现有循证医学证据和指南共识的推荐，在临床用药时，特别是已经出现血脂异常或存在血脂异常风险的患者，我更倾向选择依西美坦等甾体类AI。

王守满教授：预防和管理心血管疾病，重要是提前预防和及早介入。过去，我们对乳腺癌患者的血脂问题不够重视，随着乳腺癌多学科管理模式在全国范围内逐步推广，很多门诊已开设常规血脂检查，乳腺癌诊疗的观念正在发生改变。

 

专家简介

 

王川

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。

福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

福建省医学会肿瘤学分会副主任委员

福建抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

福建省医学会外科学分会乳腺外科学组组长

 

李兴睿

教授，主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院外科甲状腺乳腺外科主任

中华医学会外科学分会甲状腺代谢学组委员

中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会青年委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会临床使用技术分会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

湖北省抗癌协会青年委员会主任委员

湖北省医学会普外分会委员兼秘书

湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员

 

王守满

中南大学湘雅医院乳腺科主任、副教授、副主任医师、博士

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会 乳腺外科医师委员会青年委员

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会副主任委员

湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会常务委员

湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺、甲状腺学组副组长

湖南省乳腺癌防治临床医学研究中心副主任