编者按：第七届辽宁省乳腺癌多学科高峰论坛暨辽宁省乳腺癌MDT年终总结会于2020年11月21～22日在沈阳以线上和线下结合的形式举办。在“聚力思辨”环节，中山大学肿瘤防治中心乳腺内科史艳侠教授和大连大学附属中山医院肿瘤一科冀学宁教授分别就“HER2阳性乳腺癌有症状的脑转移患者首选局部治疗还是全身治疗”做了精彩学术辩论。会后，《肿瘤瞭望》对两位教授进行了采访，并整理如下。
史艳侠教授：我的观点是对于HER2阳性乳腺癌有症状的脑转移患者首选局部治疗。众所周知，脑转移患者较其他部位转移预后差，有症状的脑转移提示颅内病变较重或已经累及重要功能区，会引起颅内高压、神经功能缺损等症状，亟需尽早进行处理，以解除对患者生命的威胁，并达到延长生存、改善患者生活质量。
RegistHER研究提示，目前在临床中，初诊脑转移患者的比例较低仅占8%-10%，绝大部分乳腺癌脑转移患者在诊断时已经接受过二线及以上的治疗，其对系统治疗的敏感性会降低，其在短期内通过有效系统治疗获得缓解的可能性相对较低，但是有症状的脑转移患者有可能会在短期内出现脑疝或永久性功能缺损，因此，局部治疗的及时尽快干预尤为重要。
血脑屏障会影响药物的通过，限制大分子抗HER2治疗药物进入脑转移灶，而小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）相对更容易透过血脑屏障。但以拉帕替尼为例，其在脑转移瘤中的平均浓度却只有外周转移瘤的10%～20%。而且无论是拉帕替尼的LANDSCAPE研究，还是奈拉替尼的TBCRC022和NALA研究，亦或是图卡替尼的HER2CLIMB研究等，都很少纳入或完全将有症状的脑转移患者排除在外，因此对有症状的脑转移患者选择首选系统治疗的循证医学证据是不充分的。
在最新的ASCO、ABC4和NCCN等指南中均将局部治疗作为基本的治疗推荐，局部治疗包括手术、WBRT和SBRT，具体根据脑转移病灶的大小、数量和部位，神经系统症状或全身转移的情况，患者身体状况和合并症以及系统治疗情况结合患者意愿进行选择。
在局部治疗方面，全脑放疗（WBRT）同步曲妥珠单抗治疗脑转移乳腺癌患者的回顾性分析表明，其ORR可达到74.3%。RTOG 9508研究已经证实WBRT+立体定向放疗（SBRT）较SBRT可以提高仅有1～3个脑转移病灶患者的生存，同时2019年发表的文献显示SBRT联合抗HER2治疗有很好的局部控制效果（CR达到57%）。因此，局部放疗联合抗HER2治疗是很好的治疗选择。
针对HER2阳性有症状的脑转移乳腺癌患者需要进行MDT讨论，合理排兵布阵，把握轻重缓急，兼顾近期疗效和远期生存。合理安排局部治疗和抗HER2系统治疗仍是当前研究的方向。
冀学宁教授：我的辩论题目是首选全身治疗。对于有症状的乳腺癌脑转移患者，首选局部治疗是目前主流的选择，但脑转移患者的局部治疗有什么劣势呢? 手术的缺陷是早期相关临床试验设计存在不足，I类证据不充分；根据转移的部位，手术对脑膜转移、后颅凹病变没有很好的办法；OS获益不明显（10个月）；合并未控制的颅外转移病灶的患者手术治疗效果差。对于肿块＞3cm，毗邻重要神经结构、脑膜弥漫转移、超过10个脑转移病灶、体能状态差，存在放疗抵抗等脑转移患者放疗的获益不大，中位生存6-12个月，且需要考虑放疗所致脑水肿，脑坏死等毒副反应。此外，有症状的脑转移其临床表现有轻有重，有些症状是可控制的。
大分子的抗HER2治疗药物受到血脑屏障的限制很难进入脑转移灶，但是土耳其肿瘤学组的真实世界研究以及Reper回顾性研究显示妥妥双靶联合紫杉类化疗方案一线治疗基线有脑转移患者的中位PFS也达到了13个月。早在2014年就报道了T-DM1治疗无症状脑转移患者有很好的疗效，我们熟知的EMILIA研究也显示了T-DM1一线治疗HER2阳性脑转移乳腺癌患者的疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，显示了系统治疗的优势。同时，需要关注，EMILIA研究显示先进行放疗后再序贯T-DM1增加了脑坏死的发生。
TKI药物的问世为治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移带来了希望。LANDSCAPE研究包括了18%有症状的脑转移患者，对这部分人群拉帕替尼联合卡培他滨的CNS-ORR达到了67%。NALA试验包括了治疗稳定的脑转移者，同时PHENIX试验当中也显示脑转移患者从吡咯替尼治疗当中也得到了很好的获益。今年胡夕春教授刚刚发表的真实世界的研究显示吡咯替尼同步放疗提高未经治疗脑转移乳腺癌患者的ORR。2020ESMO大会上闫敏教授也报告了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性脑转移乳腺癌患者的单臂、前瞻性、开放性临床研究，ORR达到76.9%。HER2CLIMB研究中颅内活动性病灶患者也都取得了很好的PFS和OS，在今年更新的脑转移患者治疗分析中显示。对于既往未经治疗的脑转移乳腺癌患者应用图卡替尼系统治疗后中位CNS-PFS 达到8.1个月，中位OS 16.5个月，ORR为47.1%。
正是基于TKI药物良好的疗效及带来的生存获益，ASCO以及欧洲神经肿瘤协会（EANO）进一步鼓励临床试验扩大入组标准，纳入更多的脑转移患者。
虽然目前已知的临床试验证据不多，但是针对HER2阳性乳腺癌有症状的脑转移患者，相关临床试验正在进行中，包括DESTINY-Breast03中的DS-8201、PI3K抑制剂，甚至免疫治疗等。也期待在乳腺癌中开展像非小细胞肺癌中TKI同步放疗对比TKI这样的头对头临床试验。
正如史艳侠教授的总结和展望，对于HER2阳性乳腺癌有症状的脑转移患者，需要MDT讨论，权衡局部与全身治疗的获益，平衡治疗毒性以及鼓励参加临床试验，希望患者得到生存的获益。
主任医师，教授， 博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委、青委会常务副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主委兼青委会主委
广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
Scientific Report 等SCI杂志编委
博士、教授、主任医师、硕士生导师
大连大学附属中山医院肿瘤一科副主任
CSCO乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤热疗脊柱肿瘤热疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组常委
辽宁省医学会肿瘤学分会委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员
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