编者按：原发性肝癌在全球高发，而在中国的发病率更高。肝癌的诊疗强调多学科协作，多种治疗手段和多种治疗方法有机组合，通过综合治疗改善患者预后。肝癌的药物治疗是提高患者预后的重要方面，尤其是在目前靶向治疗和免疫治疗时代，肝癌药物研发取得有目共睹的巨大进展，中国学者在肝癌药物治疗研究中取得出色成绩。本文汇总了中国肝癌药物治疗研究进展以及中国学者在其中的宝贵经验，与读者分享。

 

原发性肝癌在全球高发，是全球第6大常见的恶性肿瘤和第4大致死肿瘤，据GLOBOCAN统计2018年全球肝癌的发病人数是85.4万，病死人数是78.1万。中国是肝癌的重灾区，中国人口约占全球的19%，但肝癌的发病率和死亡率均超过全球的50%。肝癌被称为“癌中之王”，预后极差，我国肝癌的5年生存率仅为12.1%，晚期肝癌的自然生存期仅3~4个月。肝癌治疗强调局部加全身综合治疗，抗肿瘤药物在肝癌治疗中发挥重要作用。

 

2002年，中国第一项肝癌国际多中心临床研究——磁导向载体阿霉素介入治疗原发性肝癌的Ⅰ/Ⅱ期研究部分在孙燕院士带领下完成并获得成功，由此开启了中国进行国际多中心临床研究的先河。自此，中国专家学者在肝癌临床研究的过程中，不断学习、提高、进步，参加主持了关于系统化疗、多靶点激酶抑制剂、抗血管生成抑制剂、EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、c-MET抑制剂等多种药物的相关临床研究，取得丰富的研究成果，并改变了肝癌治疗格局。

 

亚洲肝癌，特别是中国的肝癌，无论在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床特征、治疗策略和预后方面，都与欧美国家有着显著差异，即高度异质性。东西方肝癌具有高度异质性，因此将东西方肝癌分别进行研究非常有必要。在索拉非尼治疗肝癌的临床试验设计中，秦叔逵教授和中国台湾郑安理教授建议索拉非尼在东西方肝癌患者中分别研究，临床委员会同意并接受该提议，在亚太地区进行Oriental研究，在欧美进行SHARP研究。这两项国际研究均获得成功，证实了索拉非尼可以延长晚期肝癌患者的总生存时间，Oriental研究中，索拉非尼组和对照组的总生存时间（OS）分别为6.5个月和4.2个月(P=0.014)，尤其在SHARP研究中，索拉非尼组和对照组的OS分别为10.7个月和7.9个月（P=0.00058）。从2007年底开始，索拉非尼在欧美和中国分别被批准用于肝癌治疗，开启了肝癌靶向治疗新时代。如果不将东西方肝癌分别进行研究，相关肝癌临床研究很可能无法获得成功。CheckMate 459研究中，纳武利尤单抗和索拉非尼在OS和PFS两个研究终点上均没有达到预设的显著性差异阈值。

 

肝癌药物临床研究需要强调基础肝病的管理，特别是针对HBV感染相关肝癌需要进行抗病毒、保肝利胆治疗。比较索拉非尼联合厄洛替尼 vs. 索拉非尼单药在晚期HCC一线治疗中作用的前瞻性、随机双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究——SEARCH研究未达主要研究终点OS，科学委员会分析研究失败原因之一，认为没有控制基础肝病，显著地影响了试验结果，原因之二是未对东西方肝癌分别研究。AHLEP研究注重全程管理基础肝病，对HBV/HCV感染者进行全程监测和规范化抗病毒治疗，该项研究达到预期主要研究终点OS（阿帕替尼组对比对照组的中位OS：8.7个月 vs. 6.8个月，P=0.0476）和次要研究终点PFS(4.5个月 vs. 1.9个月，P<0.0001)的优效，获得成功。

 

在临床试验的设计中，需重视分层和预设分析因素。比较帕博利珠单抗和最佳支持治疗在二线治疗晚期肝癌中作用的前瞻性、随机双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究——KEYNOTE-240研究，设置两个主要研究终点OS和PFS，以期待实现一石二鸟，然而由于预设值较高，最终OS和PFS均未达到预期设定的统计学意义P值，最终遭遇“滑铁卢”。研究团队汲取KEYNOTE-240研究的失败教训，在接下来的KEYNOTE-394研究进行慎重设计，特别规避了KEYNOTE-240研究中的主要缺陷，只入组亚太地区肝癌，采用OS单终点，降低预期提高HR值，扩大样本量，取消中期分析，预设敏感性分析，进行全程抗HBV治疗等措施。KEYNOTE-394研究旨在比较帕博利珠单抗和最佳支持治疗在亚太地区晚期肝癌二线治疗中的作用，目前正在随访中，期待能够获得成功。

 

在临床研究设计中，要避免盲目追求优效性。BRISK-FL研究是一项比较布立尼布 vs. 索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、开放标签、阳性对照、优效设计、全球多中心Ⅲ期临床研究，共放组1155例患者。该研究未达到预期的OS优效，其失败原因可能有三：①Ⅱ期研究极不充分，便匆忙开展4项Ⅲ期研究；②盲目追求优效性设计；③东西方人群混杂，结果难以控制。相比之下，REFLECT研究是非劣效性设计的Ⅲ期临床研究，该研究结果显示仑伐替尼较索拉非尼在主要终点指标OS方面达到了预期的非劣效结果（13.6个月 vs. 12.3个月），且在次要终点指标PFS、TTP和ORR方面，仑伐替尼组较索拉非尼菲尼组均明显改善，基于这些研究结果，仑伐替尼相继在欧美国家和中国获批上市，并且基于仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂和其他药物的研究开始如火如荼地开展。

 

在肝癌治疗药物的国际研究中，中国贡献的病例数量较多，而且在质量和速度上都有很大进步。例如，Oriental、Resource、REFLECT、CheckMate-459、IMBrave-150和KEYNOTE-394研究中，中国入组肝癌患者所占比例分别达到91%（205/226）、27%（156/573）、30%（288/954）、42%（306/726）、39%（194/501）和80%（363/454）。特别值得指出的是，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的IMBrave-150研究共纳入501例，中国的团队入组194例，占到全部病例数的39%，历时仅10个月就完成患者入组，而且194例患者均纳入有效性分析，入组的数量、质量和速度均位于全球各国之首。IMBrave-150研究无论在全球人群还是在中国亚组，无论是OS还是PFS，都达到优势性结果。鉴于此，该组合疗法已在美国获批，在中国也已列为优先审批，从而彻底改变了肝癌一线治疗格局，以PD-1单抗为主的治疗，将成为一线治疗的主力军。

 

中国学者最早尝试使用三氧化二砷治疗中晚期肝癌。在中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士的带领下，全国10余家单位参与进行亚砷酸注射液的肝癌注册研究，该研究结果显示：接受三氧化二砷治疗的晚期肝癌患者部分缓解率为6.9%，疾病控制率为76.5%，中位OS为195天，中位TTP为97天，基于上述研究结果，亚砷酸注射液在2004年被中国国家食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌，成为全球第一个获得国家药品监督管理部门批准用于治疗肝癌的化疗药物，也是我国肝癌全身化疗获得成功的第一个药物。紧随其后，由秦叔逵教授和孙燕院士担任共同PI进行EACH研究，该研究也是中国学者自己设计和主导的第一个肝癌药物治疗的国际多中心临床研究，结果发现FOLFOX4方案较多柔比星方案显著提高肝癌患者的中位PFS（2.97个月 vs. 1.80个月，P=0.0003）和中位OS（6.47个月 vs. 4.90个月，P=0.0425）。EACH研究改变了肝癌化疗的传统观念，基于EACH研究结果，2013年3月12日，中国药监局正式批准奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合方案用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝癌。含奥沙利铂的FOLFOX4方案用于晚期肝癌一线治疗已被国内外多个肝癌诊疗指南收录和推荐。由秦叔逵教授牵头的FOLFOX化疗联合免疫治疗对比FOLFOX在晚期肝癌中的疗效的全国多中心Ⅲ期临床研究正在进行，该研究也是全球范围内首个开展的含奥沙利铂系统化疗联合PD-1单抗治疗晚期HCC的多中心Ⅲ期临床试验。

 

2017年，国内和国外学者相继报道，在Ⅰ期临床试验中发现，卡瑞利珠单抗可引起超过70%患者出现毛细血管瘤，引起医学界的恐慌。秦叔逵教授团队对这种现象进行深入研究，提出自己见解，发现这是免疫反应引起的皮肤毛细血管内皮细胞增生。最新研究发现，在接受卡瑞利珠单抗作为肝癌二线及以上治疗的患者中，66.8%的患者报告有反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），均为1~2级，多发生于治疗第一周期内，绝大多数发生在皮肤，极少数合并其他部位的RCCEP，没有出现支气管、食管和胃粘膜的RCCEP，即不增加呼吸道和消化道出血风险。RCCEP具有自限性，且可作为一种临床生物标记，提示较好预后。同样，在肺癌和食管癌研究中也发现发生RCCEP者疗效更好。

 

2018年，华中科技大学同济医院陈孝平院士牵头组织和全国39家医院共同参加的大样本临床试验结果在英国胃肠病学会会刊Gut杂志发表，该研究结果表明现代中药制剂槐耳颗粒能够显著降低肝癌切除术后患者的复发率，填补了肝癌辅助疗法的空白。这项研究结果引领中药临床研究潮流，再次肯定了现代中医药的抗肿瘤疗效。

 

2018年ESMO上，由秦叔逵、任正刚教授担任共同PI的一项研究评估了卡瑞利珠单抗在晚期肝癌的二线及其以上治疗中的作用的研究（NCT02989922）公布结果，接受卡瑞利珠单抗治疗的肝癌患者ORR为14.7%，6、9、12个月的0S率分别为74.4%、64.0%和55.9%，均达到了预设终点，中位OS长达13.8个月。进一步的分析表明，即使患者肿瘤发生进展，后续继续使用卡瑞利珠单抗治疗仍然可以获得生存获益。卡瑞利珠单抗引领了肝癌系统治疗的新篇章，在2020年3月被中国食品药品监督管理局批准用于肝癌治疗。

 

在2020年ASCO大会上，仅有三项肝癌研究入选大会口头报告，其中两项（2020 ASCO Oral 4506和ZGDH3研究）由中国学者担任PI，另一项为中国学者主要参与（2020 ASCO Oral 4507）。这三项研究分别充分肯定了采用多纳非尼和阿帕替尼两个靶向创新药物治疗晚期肝癌的有效性和安全性。秦叔逵教授还牵头了替雷利珠单抗治疗肝癌的Ⅲ期国际临床研究，这是中国药企开展的首个PD-1单抗单药治疗肝癌的全球多中心Ⅲ期临床试验。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的前瞻性、随机对照临床研究，是中国民族药企开展的首个PD-1单抗联合治疗肝癌的全球多中心Ⅲ期临床试验。IMbrave050研究是一项前瞻性、随机对照的全球多中心Ⅲ期临床研究，比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比临床前监测作为切除或消融术后有高复发风险HCC患者的辅助治疗，秦叔逵教授担任共同PI。中国肝癌药物治疗临床研究迅速发展，中国学者在ClinicalTrials.gov上登记的肝癌药物治疗研究数量由2005年的8项增加到2019年的80项，15年间增长了10倍。近三年来，晚期肝癌药物治疗的临床试验不断成功，新药陆续获得批准上市，临床试验结果不断改变肝癌治疗策略和治疗格局。

 

总体而言，中国肝癌新发病例和病死人数超过了全球的50%，具有高度异质性，多数分期晚，预后差，生存期极短，严重威胁人民生命和健康。在老一辈肿瘤专家的指导下，中国学者积极参与国际、国内肝癌药物治疗的多中心临床研究，边学边干，做出了重要贡献，同时补短板提高自己的诊断、治疗和研究水平，已经和正在造福广大肝癌患者。中国学者已经从重在参与、“跑龙套”，逐步成长为“弄潮儿”，走在全球肝癌药物临床研究的前列。未来，中国学者将不忘初心，继续砥砺前行，努力攻克肝癌这一“癌中之王”，推动中国和全世界的临床肝癌事业进一步前进。