基于Ⅲ期ATTRACTION-2试验，纳武利尤单抗在日本获批用于化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌的治疗。尽管PD-1抑制剂带来了益处，但约60%的患者在使用纳武利尤单抗作为后线治疗时没有反应，这强调了在进行免疫治疗，需要预测性生物标志物以选择最有可能从治疗中获益的患者。

 

Sunakawa博士及其同事设计了DELIVER试验，以调查肠道微生物的组成是否影响晚期胃癌抗PD-1免疫治疗的有效性。来自日本50个试验中心的患者参与了该试验，在纳武利尤单抗单药治疗前提交了粪便样本以进行基因测序。一旦掌握了临床数据，研究人员就会筛选肠道微生物组数据，以确定对纳武利尤单抗治疗有反应或无反应的相关的遗传特征。

 

在参与试验的501例患者中，437例（87%）患者的临床和基因组数据均可使用。这些个体被分为训练队列（180例）和验证队列（257例）进行遗传分析，训练队列和验证队列中分别有62.2%和53.2%的患者发生PD。研究人员发现，纳武利尤单抗开始治疗后首次RECIST评估时，晚期胃癌患者更有可能具有KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）中与开始治疗前细菌侵入上皮细胞相关的经典途径的肠道微生物的上调（图1），并且，在本研究中的训练队列（P=0.057）和验证队列（P=0.014）中都是如此。然而，在使用Bonferroni correction法进行校正后，这些通路与晚期胃癌并无显著相关。

 

图1. 主要终点：与疾病进展相关的基因组通路

 

为找出与纳武利尤单抗应答相关的特定细菌生物标志物而进行的探索性分析结果显示，臭杆菌（Odoribacter）的存在与进展性胃癌相关，而韦荣氏球菌属（Veillonella）的存在与疾病缓解或疾病稳定相关（图2）。研究报告者指出，这些特定的细菌属“尚未被报道是免疫检查点抑制剂的生物标志物”。在预定接受纳武利尤单抗治疗的患者中，或许它们可能成为晚期胃癌的特异性生物标志物。

 

图2. 与纳武利尤单抗治疗反应相关的候选生物标志物

 

加拿大玛格丽特公主癌症中心Jonathan Yeung博士在评论DELIVER研究时指出，单从获得这些研究数据的组织管理上来说，研究人员作者取得这样的成就值得赞扬。但该研究仍有不足之处：（1）与验证队列相比，训练队殒中的患者数量更少，这可能限制了发现潜在生物标志物的能力；（2）对纳武利尤单抗有应答者与无应答者的数量显著不平衡（20例 vs. 417例），这可能削弱了研究的统计效力；（3）使用更严格的Bonferroni校正方法代替错误发现率来解释高维数据的多重比较，这可能会损害KEGG通路的统计分析。

 

尽管如此，研究作者取得了这样令人印象深刻和重要的数据，且结果显示对数据的初步评估是非常有趣的。我们期待最终的结果。

 

研究作者Sunakawa博士指出，目前正在进行分析，以确定肠道微生物组与生存结果之间的关系，以及将肠道微生物组数据与代谢组数据相结合是否能提供更好的预测能力。

 

来源：

Yu Sunakawa， et al. Genomic pathway of gut microbiome to predict efficacy of nivolumab in advanced gastric cancer: DELIVER trial (JACCRO GC-08). ASCO GI. Jan 15-17， 2021. ABSTRACT 161.