在青春期后乳腺的发育中，雌激素起促进作用，雄激素则起抑制作用。在乳腺癌激素受体认识局限的时代，雄激素曾被用于治疗乳腺癌。随着ER+乳腺癌内分泌治疗的发展，雄激素疗法渐渐淡出了我们的视野并被雌激素受体抑制剂取代。但同时新的问题也出现了，即内分泌耐药。

大部分的ER+乳腺癌都会有AR表达，同时无男性化副作用的选择性AR调节剂（SARMs）目前已在临床上应用，对于内分泌耐药的乳腺癌患者雄激素治疗或许可成为有力的替代手段，但AR在ER+乳腺癌中的作用仍存在争议，AR激动剂/拮抗剂在ER+乳腺癌治疗中的意义，仍有待进一步探究。

研究结果

通过组织微阵列（TMA）技术对各类型乳腺癌中ER/AR的表达情况进行量化，该TMA由正常乳腺组织、导管原位癌（DCIS）、浸润性导管癌（IDC）和淋巴结（LN）转移组成。平均而言，约26%的正常乳腺上皮细胞共同表达AR和ER，仅2.7%的细胞单独表达ER。病理性病变中ER+/AR+细胞比例明显增高，60%以上为ER+/AR+，单独表达ER的细胞比例仍很低。该研究结果证实大部分的ER+乳腺癌都会有AR表达，且既往研究显示，AR介导的ER基因组活性的抑制是基于受体的核共定位，因此以AR为靶点治疗ER+乳腺癌是值得进一步探究的。

来源于乳腺癌患者的外植体（patient-derived explant， PDE）模型研究初步探究雄激素在乳腺癌细胞增殖中的作用。结果显示雌二醇（E2）单独处理的ER+PDE的Ki-67指数明显高于E2+双氢睾酮（DHT）治疗组。在BrdU检测正常和乳腺癌细胞增殖时，E2和细胞周期调节的基因呈正相关而联合DHT则呈负相关，提供了雄激素在E2暴露的临床乳腺组织中抗增殖作用的直接证据。

进一步探究AR激活在ER+乳腺癌中的抗增殖作用机制，在雌激素依赖性ZR-75-1人乳腺癌细胞系（该细胞系内源性表达两种受体，且体外试验中其增殖受雄激素抑制）中通过染色质免疫共沉淀技术（ChIP-seq）在染色质水平上研究AR与ER之间的功能相互作用。结果显示AR的激活并不能整体改变ER结合位点（ERBS）的数量，但显著增加了AR结合位点（ARBS）的数量。独立试验显示，仅用DHT处理，几乎可诱导出E2+DHT处理时检测到的所有ARBS。当两种受体都被激活时，AR被募集到所有ERBS的42%，这表明AR激活有直接影响ER相关基因转录活性的潜力。

AR激活后丢失的ERBS包括已建立的ER靶基因相关的位点（如PGR、MYB、BCL2），获得的ERBS包括与ER+乳腺癌细胞中AR信号调节基因相关的位点（如SEC14L2、EAF2、ZBTB16）。值得注意的是，AR激活可以引起E2刺激的p300酶结合位点的重新分布，而p300是H3K27在转录活性增强子上进行H3K27乙酰化所必需的限速因子，因此，AR介导的p300在与ER调节的细胞周期基因相关的转录活性增强子处的位移是抑制ER刺激增殖性转录组的一种重要手段。ER招募p300需要协同SRC-3调节蛋白，而由于AR不需要SRC-3来招募p300，因此在招募这种关键的共激活剂方面，AR比ER更具备竞争优势。

鉴于既往的研究报道AR在ER+乳腺癌治疗中出现相互矛盾的结果，那么究竟是AR抑制剂还是激动剂具备抑制肿瘤增殖的能力呢？在小鼠体内建立了ZR-75-1异种移植物，用E2刺激肿瘤生长，评估AR激活剂/抑制剂的效果。虽然恩扎鲁胺（Enzalutamide）初期能抑制肿瘤细胞的增殖，但这种情况并未持续；而两种AR激动剂（DHT，SARM）在整个90天的过程中持续抑制肿瘤生长，治疗5天后增殖指数显著降低。

接下来，为了测试AR激动剂在内分泌耐药的ER+乳腺癌患者中的疗效，采用了来源于乳腺癌患者的异种移植（patient-derived xenograft， PDX）模型，该模型来源于四名接受一种或多种内分泌治疗后出现疾病进展的患者的转移瘤。与上述ZR-75-1异种移植数据一致，AR激动剂能够显著降低肿瘤增殖指数，并在全基因组范围内潜在降低ER染色质结合，包括细胞周期基因位点。这些具有临床相关性的体内模型系统的治疗研究为晚期ER+乳腺癌的多种情况下的AR激动剂治疗策略提供了强有力的支持。

此外，考虑到细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6）联合内分泌治疗目前已成为成为晚期乳腺癌妇女的标准治疗，作者将AR激动剂与CDK4/6抑制剂联合使用。结果显示，相对于对照组而言，CDK4/6抑制剂联合AR激动剂生长抑制效果增强。

最后，作者通过整合来自多个体内模型的转录组数据产生AR活性的基因特征，将METABRIC乳腺癌队列中的ER+病例分为良好和不良结局组。通过分析上调基因和下调基因在不同结局患者中的分布。最终发现内源性AR活性在原发性ER+乳腺癌中更为显著，且与DFS延长呈正相关，并且具有显著的预后相关性。这一特征可能有助于ER+乳腺癌的预后评估，也可能有助于在将来的AR激动剂靶向治疗试验中患者的选择和治疗反应的评估。

异常的雌激素活性是大多数乳腺癌的病因，但雄激素活性在乳腺癌疾病中的作用存在着争议。

本研究通过TAM技术对各类型乳腺癌中ER/AR的表达情况进行量化分析，结果显示在各类型乳腺癌中AR阳性比例高，阳性率60-70%，甚至高于ER阳性比例，并且阐明雄激素受体阳性与ER阳性乳腺癌患者良好的预后关系，一些研究也显示，三阴性乳腺癌中AR阳性的患者生存显著改善，对于HER2阳性的乳腺癌患者而言，未观察到AR表达对无病生存期或总生存期存在显著影响。以AR为靶点治疗乳腺癌是值得深入探究的。

进一步PDE与PDX模型研究明确了AR激活在ER+乳腺癌中的抑癌作用，天然雄激素或新型雄激素药物激活雄激素受体对雌激素受体阳性的乳腺癌都具有强大的抗肿瘤活性，这对患有雌激素受体驱动的转移性乳腺癌患者有直接的影响，并揭示了其中部分作用机制，即AR激活有直接影响ER相关基因转录活性。根据上述研究结果，作者认为AR激动剂作为内分泌治疗耐药ER+乳腺癌的治疗策略是可行的，且细胞水平研究显示AR激动剂与CDK4/6抑制剂联合治疗ER+乳腺癌具有协同作用，增强生长抑制作用，相比之下，雄激素受体抑制剂则没有这样的效果。

选择性雄激素受体激活剂不存在天然雄激素存在的不良副作用，可促进女性骨骼、肌肉和精神健康，改善生活质量。

近年来AR作为靶点治疗各型乳腺癌（luminal型/HER2过表达型/三阴型）相关研究均有报道，不仅局限与luminal型乳腺癌，AR在HER2过表达型尤其在三阴型乳腺癌精准治疗领域中进行很多探索，虽然现阶段其作用机制及临床疗效并不十分明确，但AR信号通路无疑是十分有前景的乳腺癌内分泌治疗的新靶点，靶向雄激素受体可能是内分泌治疗有效的补充和解救策略，期待进一步的基础与转化的临床试验研究。

专家简历

叶松青

福建省立医院肿瘤外科主任医师

福建省立医院肿瘤外科行政副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

福建省医学会乳腺病学分会副主任委员 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员 

长江学术带乳腺联盟副主委

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员