在恶性肿瘤的进化过程中，不同的内源性和外源性突变都发挥了驱动作用，比如异常的DNA编辑、诱变剂或与年龄相关的DNA改变等。这些突变特征形成了肿瘤特异性的基因组，可在较大的基因组数据中识别出来。

日前，德国乳腺研究组（GBG）、法兰克福大学Sibylle Loibl教授牵头的一项研究，评价了突变特征的基因组模式与乳腺癌的临床行为，尤其是是化疗反应和生存率，以及治疗抵抗性疾病等。该研究成果发表于近期的《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）。

这项研究对来自前瞻性新辅助多中心GEP研究的405例治疗前样本进行全外显子测序，分析了11个突变特征，包括APOBEC突变、同源重组缺陷（HRD）、错配修复缺陷，以及年龄相关或烟草诱导的变异。

结果显示，乳腺癌的不同亚组主要由HRD相关和APOBEC相关突变特征的差异决定，激素受体（HR）阴性和HR阳性肿瘤之间存在显著差异，并与年龄、Ki-67和免疫学参数相关。

图1. HR阳性和阴性乳腺癌突变特征的比较：（A）HR阴性和阳性肿瘤每个特征突变的绝对数；（B）免疫组化检测1例高EMR、高MMR相关信号S15、S21、S26的肿瘤微卫星不稳定性（MSI）

该研究确定了与提高新辅助化疗pCR率相关的一些突变。在HR阳性肿瘤特征的单变量分析中，S3（HRD，P＜0.001）和S13（APOBEC，P=0.001）以及外显子突变率（EMR，P=0.002）与pCR率的增加显著相关。特征信号S3（HRD，P=0.006）和S4（烟草，P=0.011）是化疗耐药肿瘤患者DFS率降低的预后因素。

小结：该研究强调了肿瘤的发展是由内、外源性突变过程长期驱动的，这些过程使得每个肿瘤产生了特定的突变特征。通过对405个肿瘤样本的突变特征分析发现，一些突变特征与治疗、预后相关，尤其是HRD、APOBEC和烟草相关的变异与治疗反应和生存率相关。

乳腺癌易感基因检测虽然已被广泛采用，但是大多数基因与乳腺癌的关联证据仍较薄弱，潜在风险推算不精准，且缺乏可靠的亚型相关风险推算。日前，《新英格兰医学杂志》背靠背刊载了两项乳腺癌遗传易感基因的研究。

一项来自国际乳腺癌协会联盟报告的研究，纳入来自25个国家的60466名乳腺癌女性和53461名对照者女性，分析34个基因与乳腺癌风险的关联。

结果显示，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2等5个基因的蛋白质截短变异与乳腺癌风险显著相关（P＜0.0001），BARD1、RAD51C、RAD51D、TP53等4个基因的蛋白质截短变异也与乳腺癌风险相关（P＜0.05，贝叶斯错误发现概率小于0.05）。其余25个基因中有19个基因的蛋白质截断变异比值比95%置信区间上限小于2.0。

对于ATM、CHEK2的蛋白质截短变异体，雌激素受体（ER）阳性疾病的优势比高于ER阴性疾病；对于BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C、RAD51D的蛋白质截短变异体，ER阴性疾病的优势比高于ER阳性疾病。

ATM、CHEK2、TP53的罕见错义变异总体上与乳腺癌风险相关（P＜0.001）。对于BRCA1、BRCA2、TP53，根据标准分类为致病性的错义变体总体上也与乳腺癌总体风险相关，风险与蛋白质截短变体相似。

另一项美国癌症协会联合美国、德国、英国多中心报告的研究，对32247名乳腺癌女性和32544名正常女性进行28个已知癌症相关基因的测序。

结果显示，在12个已知的乳腺癌易感基因中，乳腺癌组和对照组分别有5.03%和1.63%的女性检测出致病性变异。其中，BRCA1和BRCA2致病性变异与乳腺癌的高风险相关，优势比分别为7.62（95%CI：5.33~11.27）和5.23（95%CI：4.09~6.77）。PALB2致病性变异与中度风险相关（OR 3.83；95%CI：2.68~5.63）。

BARD1、RAD51C、RAD51D致病性变体与ER阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的风险增加相关，而ATM、CDH1、CHEK2致病性变体与ER阳性乳腺癌的风险增加相关。

其余包括NBN基因（c.657_661del5致病变异）在内的16个候选乳腺癌易感基因与乳腺癌风险增加无关。

小结：这两项研究在较大规模的欧美女性样本中，提供了乳腺癌风险预测的易感基因组合。这些风险评估可以为癌症检测和筛查提供信息，并改善携带此类遗传性变异体女性的临床管理策略。