抗PD-L1药物可引起急性和慢性免疫相关不良事件（irAEs）。大多数出现在治疗的前12周，使用糖皮质激素后消失。然而，迟发的慢性的甚至是致命的不良事件也可能发生，给患者带来长期或永久性影响。

考虑到后续治疗的频率以及与疾病相关的并发症和死亡时间，在晚期黑色素瘤患者中描述长期irAE具有挑战性。因此，美国和澳大利亚学者通过回顾性数据分析，在一项大型的多中心队列研究中，确定了慢性irAEs的频率、发生率、时间过程和相关性。并对使用辅助抗PD-1治疗的黑色素瘤患者进行了研究，以更准确地描述持续的irAEs。

这项回顾性多中心队列研究于2015年至2020年在美国和澳大利亚的8个学术医疗中心进行。研究者从美国和澳大利亚的8个参与机构收集了相关数据，辅助治疗中接受抗PD-1治疗的Ⅲ期至Ⅳ期黑色素瘤患者包括在内。研究者记录了患者的人口特征（黑色素瘤亚型、共病、遗传变异状况和分期）和治疗细节（剂量、频率、持续时间和停药原因）。

急性irAE被定义为在治疗过程中发生的，如果在治疗结束后发生，则被定义为延迟，如果在停止治疗后延长12周或以上，则被定义为慢性irAE。主要目的是分析描述慢性irAEs的发生率、类型和时间进程。

在纳入回顾性队列的387例患者中，中位年龄为63岁（17～88岁），235例（60.7%）为男性，290例（74.9%）既往有并发症[30名（7.8%）有自身免疫性疾病]，332例（85.8%）病变部位在皮肤上，198例（51.2%）有BRAF/NRAS野生型变异，128例（33.1%）切除了IIIb期黑色素瘤，153例（39.5%）切除了IIIc期黑色素瘤（根据第8版AJCC癌症分期手册）。共有326例（84.2%）患者接受nivolumab治疗，61例（15.8%）接受pembrolizumab单药治疗，中位治疗时间为306（1～1049）天。

停止治疗原因为：治疗完成（n=193；50.0%）、irAEs（n=98；25.3%）和疾病进展（n=81；20.9%）。大多数患者无疾病复发（n=268；69.3%）；69例（17.8%）和50例（12.9%）患者分别出现疾病转移和局部复发。中位总生存率和RFS未达到，359例（93.0%）患者在中位随访529天（幸存者为530天）时存活（图A和B）。急性或慢性irAEs患者的RFS优于无irAEs患者。

△总生存（OS）和无复发生存（RFS）的Kaplan-Meier评估表明存在免疫相关不良事件。

在这些患者中，有267例（69.0%）患有急性irAE，包括52例（19.5%）的3～5级事件。有致命心肌炎和神经毒性的患者有1例。167例（43.2%）患者发展为慢性irAE，其中大多数（n=161；96.4%）为轻度患者（1或2级），并且大多数持续存在直到最后一次随访（n=143；85.6%）。内分泌病变（73/88；83.0%），关节炎（22/ 45；48.9%），口干燥症（9 /17；52.9%），神经毒性（11/15；73.3%）和眼部事件（5/8；62.5%）尤其容易成为慢性病。

相反，影响内脏器官（肝、结肠、肺、肾）的irAEs成为慢性irAEs的比率要低得多；例如，44例结肠炎中有6例（13.6%）变为慢性，其中6例中有4例（66.7%）随随访时间延长而痊愈。年龄、性别、发病时间和是否需要类固醇与慢性irAEs的可能性无关。

这是第一个系统检测高危切除黑色素瘤患者抗PD-1相关慢性irAEs的研究。结果表明，近一半的患者发展为慢性irAE，大多数在最后的随访中未得到解决。辅助抗PD-1治疗之前切除的晚期黑色素瘤显著延长了RFS。他们可能仅通过手术就能治愈，并有较长的或正常的预期寿命。因此，持续性、改变生活或危及生命的irAE应详细描述，并纳入患者咨询和治疗决策。

在这项多中心队列研究中，与抗PD-1治疗相关的慢性irAEs似乎比以前认识到的更常见，即使在长期随访中也经常持续存在，尽管大多数是低级别的，慢性irAEs的风险应纳入治疗决策中。