免疫相关不良事件（irAE）通常发生在免疫检查点抑制剂（抗PD-1±抗CTLA4）治疗开始后的4个月内，但也可能发生迟发性irAE（开始治疗后＞12个月）。这项多中心的回顾性研究描述了接受抗PD-1免疫治疗的患者中迟发性irAE的发生率、程度和处理。

该研究从全球20个中心纳入了118例发生迟发性irAE的患者，共记录到140次迟发性irAE（其中20次发生在开始抗PD-1＋抗CTLA-4联合治疗后）。

• 估计迟发性irAE发生率为5.3%（53/999；95%CI：4.0~6.9）。

• 迟发性irAE的中位发病时间为16个月（范围12-53）。

• 最常见的迟发性irAE是结肠炎、皮疹和肺炎。

87例（74%）irAE发生于抗PD-1治疗期间，15例（12%）发生于抗PD-1最后一次给药后3个月内，16例（14%）发生在最后一次给药后3个月后。

55例（39%）irAE≥G3。80名患者（68%）需要激素治疗，27名患者（23%）需要免疫抑制剂治疗。有两例与irAE相关死亡：1例在抗PD-1治疗期间发生脑炎死亡，1例在停用抗PD-1治疗11个月后发生多脏器衰竭死亡。

此外，有69例（58%）患者同时发生了早发性irAE（＜12个月），其中的59例（86%）患者受到早发性irAE影响而发生了不同器官的迟发性irAE。

图1. 常见的不同级别迟发性irAE

图2. 迟发毒性的发生时间

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可显著改善晚期黑色素瘤患者的生存，并且已经开始用于Ⅲ/Ⅳ期可切除黑色素瘤的辅助治疗，但有关其慢性免疫相关不良事件（irAEs）的发生率和范围尚未明确。

这项回顾性多中心队列研究在美国和澳大利亚的8个中心，纳入了2015年至2020年期间387例接受抗PD-1辅助治疗的Ⅲ/Ⅳ期可切除黑色素瘤患者。该研究将慢性irAE定义为停止抗PD-1治疗后至少持续12周的irAE。

• 共有167例（43.2%）患者出现慢性irAE；

• 其中大多数（n=161；96.4%）为轻度（1级或2级），并持续到最后一次随访（n=143；85.6%）；

• 内分泌疾病（73/88；83.0%）、关节炎（22/45；48.9%）、口干（17例中的9例；52.9%）、神经毒性（11/15；73.3%）和眼部事件（5/8；62.5%）最有可能成为慢性irAE。

相反，影响内脏器官（肝、结肠、肺、肾）的irAE发展为慢性irAE的比率要低得多；例如，仅有13.6%（6/44）的结肠炎发展为慢性irAE，且多数慢性结肠炎患者（4/6；66.7%）随着随访时间延长而症状消失。年龄、性别、发病时间和激素需求与慢性irAE无关。

表1. 不同慢性irAE的发生率

这两项研究中有关迟发性irAE和慢性irAE的定义有所差别，也有所重叠；前者强调irAE发作时间，为开始治疗后＞12个月，包括治疗期间或停药后出现的irAE；后者强调irAE病程长，为停药治疗后至少持续12周。

两项研究所得的迟发性irAE和慢性irAE发生率差别也较大，迟发性irAE更常见于结肠炎、肺炎等影响器官的irAE，且不良事件级别更高，甚至可能导致死亡；而慢性irAE更常见于内分泌、关节炎、口干、眼部等，且不良事件级别低。