如果把靶向治疗比作“后浪”，那么这股后浪确实是来势汹汹，在晚期肺癌中已成功取代传统化疗的统治地位，并在新辅助、辅助治疗等多维度向化疗发起了挑战。

 

自2009年起，靶向治疗在晚期肺癌领域势如破竹的发展让众多学者们寄希望于TKI在新辅助治疗中的表现。今年6月召开的2021 ASCO会议报道了CTONG1103（EMERGING）研究的OS更新结果：厄洛替尼 vs 化疗的mOS分别为42.2 vs 36.9个月（HR=0.83，p=0.513）。厄洛替尼组3年和5年OS率分别为58.6%和40.8%，化疗组分别为55.9%和27.6%（p=0.819和p=0.252）。既往该研究披露次要研究终点mPFS为21.5 vs 11.9个月（HR 0.42 p=0.003）。可见该研究的PFS优势并没有转化为OS获益，但由于后线治疗对OS的影响较大，且厄洛替尼组在主要研究终点ORR上优于化疗（54.1% vs 34.3%），在MPR、淋巴结降期率、R0切除率上均有不错表现。此番厄洛替尼作为新辅助治疗算是无功无过，为术前EGFR阳性患者提供了除化疗外的一种非劣效选择。

 

CTONG1103研究设计

 

CTONG1103研究中唯一让我们稍有遗憾的是厄洛替尼在新辅助治疗上的ORR仅达到54.1%，低于晚期一线TKI的70%+，不禁让我们思考新辅助治疗的TKI暴露时间定义在42d是否足够？

 

另外一项前瞻性单臂研究NEOS近期也公布了中期分析结果。研究共入组18例II-IIIB期NSCLC患者，19Del突变和exon21 L858R各占50%，接受奥希替尼80mg Qd治疗42d后行手术切除。主要研究终点为应答率，次要研究终点包括R0切除率、MPR率、pCR率、N2降期率及安全性等。在目前完成疗效评估的15例患者中，奥希替尼新辅助治疗的RR为73.3%（11/15），DCR达100%（15/15）。R0手术切除率为93.3%（14/15），53.5%（8/15）出现病理降期。确诊为N2淋巴结侵犯的患者中42.9%（3/7）降至N0期，1例达到pCR。奥希替尼在小样本研究中拿到这样亮眼的数据也让我们更期待已经开启的NeoADAURA研究。

 

NeoADAURA对比奥希替尼单药或联合化疗作为新辅助治疗与单纯化疗在II-IIIB期EGFRm NSCLC中的疗效与安全性。研究设计与既往研究有所不同，而且将新辅助治疗时间定为9周，主要研究终点为MPR。让我们拭目以待，看奥希替尼是否能将新辅助适应症也收入囊中。

 

早在2018年，CSCO肺癌委员会就已经将EGFR-TKI辅助治疗写入指南，而改变指南的是来自两个一代EGFR-TKI的辅助治疗数据。2017年，在BR.19和RADIANT均以失败告终后，ADJUVANT和EVAN在mDFS上得出了EGFR-TKI优于标准术后辅助化疗的结果（ADJUVANT: mDFS 28.7m vs 18.0m p=0.005， EVAN: mDFS 42.41m vs 20.96m p＜0.001）。

 

2020年ASCO上，ADJUVANT研究更新了OS数据：ITT人群中，吉非替尼组vs 化疗组mOS为75.5 vs 62.8个月（HR=0.92，p=0.674），5年OS率为53.2% vs 51.2%（p=0.784）。在PP人群中，吉非替尼组vs化疗组mOS为75.5 vs 62.8个月（HR=0.92，p=0.686），5年OS率为52.3% vs 50.7%（p=0.731）。由此可见，该研究的DFS优势未能最终转换为OS的获益。

 

ADJUVANT研究ITT人群和PP人群PFS

 

ADJUVANT研究ITT人群和PP人群OS

 

而今年的ASCO也为我们带来了更多有关术后一代TKI辅助治疗的数据。EVAN研究更新了OS的数据，研究认为与化疗相比，厄洛替尼改善了ITT人群的OS和5年生存率，厄洛替尼组vs 化疗组mOS为84.2个月（95%CI 78.1-NR）vs 61.1个月（95%CI 34.7-67.5）（HR=0.318， 95%CI 0.151-0.670）。5年生存率为84.8%（95%CI 72.0-97.6）vs 51.1%（95%CI 34.7-67.5）。已经算是截止目前一代EGFR-TKI最好的辅助治疗OS数据。

 

日本的IMPACT研究对比吉非替尼与化疗作为术后辅助治疗对II-IIIA期NSCLC患者生存影响。主要研究终点为DFS，次要研究终点包括OS和安全性。研究中位随访时间为71个月，吉非替尼组的mDFS在数值上优于化疗组（36.0m vs 25.2m），但KM曲线在术后5年开始重叠，DFS无显著性差异，HR为0.92（95%CI 0.67-1.28，p=0.63）。OS亦未见显著差异（两组均未达到中位数），吉非替尼和化疗组5年生存率为78% vs 74.6%，死亡的HR为1.03（95%CI 0.65-1.65 p=0.89）。

 

2020年，ADAURA研究又强势推出了三代EGFR-TKI奥希替尼维持3年的术后辅助方案（研究设计如下）。与既往研究不同的是ADAURA并未与化疗做头对头的比较，而是根据不同分期，先予患者辅助化疗后再进行奥希替尼或者安慰剂治疗。这样的设计首先更符合伦理的要求，其次后续治疗中对照组为安慰剂，似乎更让奥希替尼占得了先机。

 

 

ADAURA结果也不负众望，截止目前奥希替尼组对比安慰剂组的mDFS为NR vs 19.6m，降低了疾病复发风险83%，是迄今为止最好的HR数据。并且，在所有分期（包括IB期）及脑转移患者中均有获益。因此，FDA和NMPA先后批准了奥希替尼术后辅助治疗的适应症。

 

奥希替尼组mDFS明显优于对照组，风险比0.17

 

亚组分析提示各个亚组均有获益，包括IB期、既往接受过化疗的患者

 

脑转移患者的中枢神经系统mDFS提示奥希替尼明显优于安慰剂组

 

首先作为术后辅助治疗的评估指标，我们更应该看重DFS还是OS？回头看ADJUVANT研究的DFS结果，我们不难发现两条曲线在24到36个月之间差距越来越小，甚至还有交差的趋势，结合吉非替尼组的用药时间为24个月，我们可以大胆的推测吉非替尼是否只是推迟了肿瘤复发的时间，而没有达到术后辅助治疗应该做到的消除微转移灶、延长总生存的目的？想用DFS完全取代OS，这种尝试似乎任重而道远。

 

另外，如果TKI的辅助治疗只是延缓了肿瘤的复发，那么我们的治疗模式应该是什么？治疗时间是2年还是3年，亦或越长越好？这还需要我们进一步探索。

 

其次，三个一代TKI辅助治疗的研究有着相似的设计，但是得到了不尽相同的结果，原因是什么？我们认为目标人群的选择非常重要。EVAN研究纳入IIIA期患者（且N2患者居多99/102），而ADJUVANAT和IMPACT研究纳入的是II-IIIA期患者，是否代表N2患者能从辅助TKI治疗中获益更多？是否需要引入除TNM分期外的其他测量肿瘤负荷的指标？

 

另外，奥希替尼在术后辅助治疗中再次拔得头筹，IB期患者也有明显获益，降低疾病复发及死亡风险61%（HR 0.39 95%CI 0.18-0.76），KM曲线大大分开，极有可能得到OS获益，这是否代表三代EGFR-TKI在术后辅助治疗领域的优势已经奠定？诸多问题还需要更多数据为我们探寻答案。

 

2009年，IPASS研究成功筛选出了吉非替尼的优势人群。自此，开启了蓬勃发展的精准治疗时代。无论是吉非替尼的NEJ002、WJTOG3405还是厄洛替尼的OPTIMAL、EURTAC研究，亦或是阿法替尼的Lux-LUNG系列研究均证实对于EGFR突变患者，一线靶向治疗的mPFS均优于化疗。但美中不足的是PFS并未转化成OS的获益，这令各路EGFR-TKI铩羽而归。

 

2019年的ESMO上，FLAURA研究公布了奥希替尼突破性的成果，对比一代TKI mOS 38.6 vs 31.8个月（p=0.046），是首个在晚期肺癌领域有OS获益的EGFR-TKI。

 

FLAURA研究的OS和PFS

 

ARCHER1050研究的OS和PFS

 

二代TKI达克替尼可也不甘示弱，在后续的ESMO Asia上公布了ARCHER1050的OS结果，对比吉非替尼的中位OS为34.1 vs 27.0个月（p=0.0155）。但由于ARCHER1050研究未纳入脑转移患者，使达克替尼在治疗脑转移上失去了竞争力；另外其OS KM曲线在12个月和36个月都出现了交叉，36个月后未能表现出对对照组的压制性优势，值得我们进一步思考。

 

近两年，国产三代EGFR-TKI的发展迅猛，劲头十足。阿美替尼的AENEAS研究结果也在今年ASCO上报出：对比一代吉非替尼，主要研究终点mPFS达到19.3 vs 9.9个月（HR 0.46，p＜0.0001），mDoR为18.1 vs 8.3个月（HR 0.38，p＜0.0001）。该数据与FLAURA研究不相上下，甚至更优，后续的OS结果值得期待。另一款国产三代EGFR-TKI伏美替尼在去年CSCO会议上公布了其前期数据，IIB期研究中mPFS 9.6个月，OS NR，ORR 74%，DCR 94%。值得注意的是伏美替尼在脑转移中的优异表现：ORR 66%，DCR 100%，PFS为11.6个月。基于此，NMPA批准伏美替尼用于一代EGFR-TKI治疗进展且有T790M突变的晚期NSCLC患者的治疗。

 

目前，EGFR靶点的竞争非常激烈。除外上述药物，南京圣和的奥瑞替尼、强生的lazertinib、诺华的nazartinib等一众三代EGFR-TKI正在临床研究阶段。相信通过这些努力，EGFR突变人群的治疗选择将更多，生存获益也将更长。

 

2014年的PROFILE1014研究用克唑替尼对比标准AP方案，mPFS得到10.9 vs 7.0个月的数据，其中亚洲人群组mPFS达到13.6个月。目前更新的OS数据为NR vs 47.5个月（p=0.0978）。或许克唑替尼组可突破5年的OS也未可知。

 

二代ALK抑制剂中塞瑞替尼最先向一线治疗发起进攻。ASCEND-4研究分析塞瑞替尼750mg组和化疗组一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的疗效和安全性。PFS方面，塞瑞替尼 vs 化疗为16.6 vs 8.1个月。在亚洲人群中，mPFS达到26.3 vs 10.6个月，疾病进展风险降低34%（HR=0.66）。但在KM曲线上，我们仍可以看到在试验初期两组有相互交叉的情况，分析其原因，不得不提到塞瑞替尼750mg的副反应，主要为消化道副反应，研究中82.9%的患者进行了剂量调整或中断、延迟，59.2%可能是由于3级以上的药物不良反应造成。这可能是造成初期两条曲线交合的原因。

 

ASCEND-4研究的PFS

 

有了ASCEND-4的前车之鉴，2018年的ASCEND-8对药物剂量、给药方式及疗效进行了探索。结果显示，450mg随餐组和750mg空腹组在ORR和DCR上基本一致，ORR为78.1% vs 75.7%，DCR为90.4% vs 90.5%，DoR为NR vs 17.9个月。安全性方面，450mg随餐组的胃肠道安全性明显提高，入组患者仅1例发生了3-4级呕吐，无3-4级腹泻或恶心发生。另外，值得注意的是塞瑞替尼在脑转移和脑膜转移患者中表现抢眼，尤其是对脑膜转移患者ORR可达到22.2%。

 

2017年阿来替尼的ALEX研究对比克唑替尼，仅mPFS即可达到34.8 vs 10.9个月，降低疾病进展风险57%，入组患者的5年生存率达到62.5%，是个非常振奋人心的结果。2020年ASCO上该研究的OS也有所更新，克唑替尼组达到57.4个月，而阿来替尼组还未达到，这意味着阿来替尼组OS有望超过五年，让肺癌真正成为慢性疾病。

 

阿来替尼ALEX研究OS

 

辉瑞公司推出的三代ALK抑制剂劳拉替尼对E1210K、G1202R等二代易发生耐药的位点也有一定疗效。2020年ESMO公布了劳拉替尼III期临床研究CROWN的中期分期结果。研究对比克唑替尼对IIIB/IV期ALK阳性NSCLC疗效。主要研究终点为BICR评估PFS，劳拉替尼组尚未达到（发生28%的PFS事件），克唑替尼组为9.3个月（发生59%的PFS事件）。劳拉替尼降低疾病进展或死亡风险72%。KM曲线在治疗3个月左右就大大分开，劳拉替尼组的数据非常值得我们期待。

 

CROWN研究BICR评估PFS

 

ROS-1基因的激酶活性区因与ALK基因有70%的相似性，所以学者们将ALK抑制剂也应用到ROS-1重排的患者中。PROFILE1001研究入组了ROS-1阳性患者53例，大部分患者已经接受了≥1线治疗，入组后使用克唑替尼250mg bid。结果提示mPFS为19.3个月。2019年ELCC上公布的mOS为51.4个月，4年OS率为51%。该研究也加速了克唑替尼用于ROS-1阳性的NSCLC适应症的审批。

 

真实世界的GLASS研究纳入既往接受治疗的ALK/ROS-1阳性NSCLC患者（ALK+106例，ROS-1+17例），评估劳拉替尼在耐药后治疗疗效与安全性。发现对ROS-1阳性患者劳拉替尼后线治疗的mOS可以达到90.3个月。且对于颅内病灶，RR达到67%。证实劳拉替尼在ROS-1阳性患者后线应用也有相当显著的疗效。

 

GLASS研究ALK组和ROS-1组的OS

 

MET 14跳跃突变在NSCLC中的发生率在1-3%，肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率可高达31.8%。既往MET 14exon+患者应用化疗，mOS不足半年，免疫治疗的ORR也仅有17%，PFS仅1-2个月。

 

2020年ASCO上陆舜教授公布了赛沃替尼治疗MET exon14+的NSCLC及PSC患者的II期临床数据（NCT02897479）。研究纳入的PSC患者达35.7%，经治患者达2/3，脑转移患者达31.1%。但即使入组人群整体质量不高，赛沃替尼在PSC患者中也取得了ORR 50.0%，DCR 90%，mDoR NR的亮眼数据。在除PSC外的其他NSCLC患者中，ORR达到48.8%，DCR 95.1%，mDoR为9.6个月，PFS达9.7个月。

 

赛沃替尼研究设计

 

VISION研究队列A探寻了Tepotinib对MET-14跳突患者的疗效。结果显示在联合活检组IRC评估ORR为46.5%，液体活检组ORR为48.5%，组织活检组为50%。DoR方面，IRC评估mDoR联合活检组11.1个月，液体活检组9.9个月，组织活检组15.7个月。

 

小分子MET抑制剂的Capmatinib在II期多队列GEOMETRY mono研究中也有不俗表现。该研究基于MET基因突变状态和是否接受治疗分为5个队列，另外有两个扩增队列。2019年ASCO更新了队列4（接受过1-2线治疗的MET14跳突患者）和队列5（初治患者）的数据。BIRC评价ORR队列4 vs 队列5：39.1% vs 71.4%; mPFS 5.42 vs 9.13个月。提示Capmatinib对初治和经治的MET14跳突患者均有疗效。扩展队列6为经治患者，ORR达到48.4%，mPFS为8.11个月。今年ASCO也报出了扩展队列7（初治患者）的数据：ORR为65.6%，mPFS为10.8个月（95%CI 6.98-NE），与之前队列5b的数据基本一致。队列5b的OS达到20.8个月（95%CI 12.4-NE），队列4为13.6个月（95%CI 8.6-22.2），提示Capmatinib在一线应用效果更好。

 

在安全性方面，赛沃替尼暂没有间质性肺炎的不良事件，主要不良反应为外周水肿和恶心，而Capmatinib和Tepotinib均有间质性肺炎的发生。

 

2017年，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者。这是基于BRF113928（NCT01336634）的研究结果。该研究B队列后线使用达拉非尼+曲美替尼，ORR达63%，mPFS为9.7m。队列C将双靶应用于一线，疗效更为显著，ORR达64%，研究者评估mPFS为10.9m。

 

队列B的ORR及PFS

 

队列C的ORR及PFS

 

 

在NSCLC中，RET基因融合发生率在2%左右。既往研究提示携带RET基因融合的患者脑转移发生率更高，预后更差。自2016开始，逐渐有多靶点激酶抑制剂用于RET基因融合的数据报出，但仑伐替尼、卡博替尼和凡德他尼在这部分人群中的应用效果并不理想。2020年ASCO公布了普拉替尼在I/II期临床研究ARROW中的生存数据（研究设计如下）。主要研究终点ORR达65%（可评估总人群），经治人群ORR为61%，初治人群为73%，且在初治患者中，100%患者有肿瘤体积缩小，CR率达12%。截止目前mDoR NR（95%CI 13.1m-NR）优于既往MKI在RET融合人群中的数据。

 

ARROW研究设计

 

ARROW研究结果

 

 

靶向治疗的发展已经走过十余年，但我们仍然可以看到诸多靶向新药如雨后春笋一样萌芽，同时老将们也不甘示弱，像克唑替尼这样的药物还在不断寻找新的位点领域。但即使面对这样来势汹汹的后浪，我们也依然期待更汹涌的潮汐，因为只有这样奔流不息的发展和壮大才可以为NSCLC患者带来一条真正平坦的道路。

 

参考文献

[1] Neoadjuvant and adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy for lung cancer ，Transl Lung Cancer Res. 2015 Feb;4(1):82-93.

[2] Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised， open-label， phase 3 study，Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148.

[3] Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised， open-label， phase 2 trial，Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873.

[4] ADAURA: Phase III， Double-blind， Randomized Study of Osimertinib Versus Placebo in EGFR Mutation-positive Early-stage NSCLC After Complete Surgical Resection，Clin Lung Cancer. 2018 Jul;19(4):e533-e536.

[5] Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised， open-label， phase 3 trial ，Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

[6] Overall Survival with Osimertinib in Untreated， EGFR-Mutated Advanced NSCLC，N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[7] First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer，N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.

[8] First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised， open-label， phase 3 study，Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.

[9] ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib， 450 mg or 600 mg， Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)，J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.

[10] Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer，N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.

[11] First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer，N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029.

[12] Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results， including overall survival， from PROFILE 1001，Ann Oncol. 2019 Jul 1;30(7):1121-1126.

[13] Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label， phase 2 trial，Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.

 

专家简介

 

马  锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会常务理事，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员，沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员，沈阳市领军人才。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项，沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

赵雨薇

辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，医学硕士。主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗。中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会委员。