前列腺癌是一种激素依赖性肿瘤，从第一代甾体AR抑制剂（如醋酸环丙孕酮）、非甾体AR抑制剂（如氟他胺、比卡鲁胺），到第二代AR抑制剂（如恩扎卢胺、阿帕鲁胺），抑制AR通路一直是治疗前列腺癌的主要策略。随着精准医学的发展，越来越多新通路、新靶点的药物被研发，并开始尝试与抑制AR联合。这种双通路抑制的策略能否为前列腺癌治疗开辟新的道路？以下与大家分享2021年ESMO大会上报道的几项联合治疗研究。
编者按：前列腺癌是一种激素依赖性肿瘤，从第一代甾体AR抑制剂（如醋酸环丙孕酮）、非甾体AR抑制剂（如氟他胺、比卡鲁胺），到第二代AR抑制剂（如恩扎卢胺、阿帕鲁胺），抑制AR通路一直是治疗前列腺癌的主要策略。随着精准医学的发展，越来越多新通路、新靶点的药物被研发，并开始尝试与抑制AR联合。这种双通路抑制的策略能否为前列腺癌治疗开辟新的道路？以下与大家分享2021年ESMO大会上报道的几项联合治疗研究。
AR通路+PI3K/AKT通路
IPATential150研究的安全性分析
临床中，大约有50%的mCRPC存在PTEN缺失，导致PI3K/AKT信号通路异常激活，与患者不良预后相关。Ipatasertib是一种小分子泛AKT抑制剂，可阻断PI3K/AKT信号通路。既往的II期研究提示，PI3K/AKT和AR双通路阻断（Ipatasertib+阿比特龙）可改善mCRPC患者rPFS，尤其是PTEN缺失患者。
IPATential150是第一个AKTi联合ARi的III期试验（n=1101）。去年ESMO全体大会上报告的中位随访19个月结果显示，相较于安慰剂+阿比特龙（pbo+abi），Ipatasertib+阿比特龙（ipat+abi）可使PTEN缺失mCRPC患者影像学进展或死亡风险降低23%（18.5 vs 16.5个月，HR=0.77，P=0.335）。
2021年ESMO大会进一步报道了该研究的不良事件及管理。ipat+abi在总体人群（ipat+abi组551例）和PTEN缺失人群（ipat+abi组263例）中的3-5级不良事件（70% vs 68%）、严重不良事件（40%和39%）发生率相似。
同样，ipat+abi在亚洲人群（ipat+abi组109例）和非亚洲人群（ipat+abi组407例）中的3-5级不良事件（65% vs 71%）、严重不良事件（36%和40%）发生率相似。
pbo+abi最常见的不良事件是乏力和腹泻（≥20%，n=546），ipat+abi则是腹泻、高血糖和皮疹（≥40%，n=551）。pbo+abi的停药率为5%（腹泻为0，皮疹1%），ipat+abi的停药率为21%（腹泻4%；皮疹3%）。
结论：在IPATential150中，AEs整体上是可控制和可逆的，且与II期试验一致。虽然在ipat+abi组中观察到更多导致停药的不良事件，但就像Ipatasertib的乳腺癌研究一样，可以通过预防措施可以减少这些不良事件的发生。
AR通路+表观遗传EZH2
Tazemetostat联合恩扎卢胺或阿比特龙
组蛋白甲基转移酶EZH2的异常可导致控制细胞增殖的基因失调，表观遗传药物Tazemetostat（TAZ）通过抑制H3K27甲基化，进而下调EZH2酶活性发挥抗肿瘤作用。目前TAZ已经获批用于治疗上皮样肉瘤或复发/难治性滤泡性淋巴瘤。
有人提出抑制EZH2可以克服AR抑制剂耐药性。在临床前的前列腺癌模型中观察到，TAZ联合恩扎卢胺（E）或阿比特龙/泼尼松龙（A/P）可进一步抑制肿瘤生长。本次ESMO大会报道了一项TAZ+A/P和TAZ+E治疗mCRPC的全球性、开放标签Ib/II期研究（NCT04179864）。
该研究Ib期阶段采用改良的3+3设计，允许患者先前接受过恩扎卢胺、阿比特龙、第一代抗雄治疗或短程化疗。入组患者给予剂量递增TAZ联合阿比特龙/泼尼松龙（TAZ+A/P），或联合恩扎卢胺（TAZ+E）。主要终点是安全性、耐受性和TAZ的推荐II期剂量（RP2D）。在6个月时评估疾病控制率（DCR）。在II期阶段，接受A/P治疗的患者将以1:1的比例随机分配到TAZ（RP2D）+恩扎卢胺或单独使用恩扎卢胺。
本次会议报道了Ib期结果。截至2021年2月，共入组了21例患者（TAZ+A/P，n=7；TAZ+E，n=14）。中位年龄74（53-85）岁；ECOG PS为0（n=11，52.4%）或1（n=10，47.6%）。3/21例（14.3%）患者发生治疗紧急不良事件（TEAEs；任何级别）；TAZ+A/P组有1/7例（14.3%）患者发生肺炎和/或高血糖；TAZ+E组有1/14例（7.1%）患者发生尿路感染和肾积水。有17例患者出现了归因于任一研究药物的治疗相关TEAE（TAZ+A/P，n=7；TAZ+E，n=10）。Ib期未出现剂量限制性毒性。TAZ的RP2D为1200 mg bid + E或A/P。在7/20例患者中观察到PSA降低≥50%（TAZ+E，6/13[46%]；TAZ+A/P，1/7[14%]）。至数据截止时的DCR为47%。
结论：TAZ+A/P观察到的事件与每种药物的已知不良事件一致，或与潜在条件相关，初步疗效结果表明，在整个队列中都有反应。研究的2期阶段将进一步评估TAZ 1200 mg bid + E的疗效和安全性。
AR通路+DNA损伤
双极雄激素疗法联合PARP抑制剂
快速地升高血清睾酮浓度，然后再降低到去势水平，可以使肿瘤再次对抑制雄激素治疗产生有效应答，这种周期性的超生理水平升睾酮、去势治疗称为双极雄激素疗法（bipolar androgen therapy，BAT）。
BAT的临床效应可能通过诱导DNA损伤来介导，已有临床前研究表明，BAT联合PARP抑制剂具有协同作用。此次ESMO大会上报道了一项单中心II期试验，旨在评价BAT联合奥拉帕利治疗mCRPC的疗效和安全性。
该研究共入组了36例既往曾经接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗的患者。BAT疗法为：每28天肌注一次长效睾酮cypionate/enanthate（400mg），同时继续剥夺雄激素以抑制内源性睾酮。主要终点是治疗12周时的PSA50应答率（PSA下降≥50%的比例），并按同源重组修复（HRR）基因突变状态进行分层。
6例患者在疗效评估前停药（因病情进展、恶心而停药者各2例，因卒中、心梗而停药各1例），剩下30例患者可评估疗效。中位年龄为70（范围：51-88）岁。13例患者曾接受过阿比特龙治疗，7例曾接受过恩扎卢胺治疗，10例接受过阿比特龙和恩扎卢胺治疗。
共有14例（47%）患者获得PSA50应答。中位随访22.7个月（IQR：13.3-NR），mPFS为12.6个月（95%CI：8.3-15.4）。存在HRR突变和不存在HRR突变患者的PSA50应答率分别为7/15（47%）和7/15（47%）。相较于HRR突变患者，HRR完整患者的mPFS更长（14.8 vs 7.5个月，P=0.015）。
5例患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（AE），包括1例卒中（G4）和1例心肌梗死（G5）。排除心梗病史后，未观察到其他心血管（CV）不良事件。
结论：BAT联合奥拉帕利与高PSA应答率和长PFS相关。无论HRR基因突变状态如何，均观察到临床获益。治疗耐受性良好，但对有心血管病史的患者使用时应谨慎。有必要进行更大规模的研究来评估这种疗法。
参考文献：（滑动查看）
[1]585P - Safety analysis of the phase III IPATential150 trial of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).ESMO 2021
[2]586P - Safety of tazemetostat (TAZ) in combination with abiraterone/prednisone (A/P) or enzalutamide (E) in patients (Pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO 2021
[3]592P - Bipolar androgen therapy (BAT) plus olaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO 2021
[4]LBA4 - IPATential150: Phase III study of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).ESMO 2020
[5]DOI: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.TPS255 Journal of Clinical Oncology 38， no. 6_suppl.Published online February 19， 2020.
[6]Laura A Sena，Hao Wang，Su J Lim ScM et al. Bipolar androgen therapy sensitizes castration-resistant prostate cancer to subsequent androgen receptor ablative therapy. Eur J Cancer. Dec 2020
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