编者按：HER2阳性乳腺癌的治疗经历了曲妥珠单抗的单靶时代，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶时代以及T-DM1等抗体偶联药物的新突破，为患者筑起了一层层牢固的、抵抗癌症进军的堡垒。本期采访中，我们邀请了云南省肿瘤医院陈德滇教授、四川大学华西医院鄢希教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授，分享HER2阳性乳腺癌的治疗进展及全程管理。

 

 

 

陈德滇教授：近年来，乳腺癌新辅助治疗成为临床关注的热点，国内指南对新辅助治疗的适应症做出了规范的指导，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）》指出的适应证为：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。当患者满足以上条件之一时可选择术前新辅助药治疗。

 

同时，适应症相关注释还明确指出，若原发肿物大小2.0～5.0cm之间，应综合其他生物学指标选择是否先行药物治疗；CSCO BC专家组成员普遍认同，仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。

 

从以上指南相关规定中我们可以看出，新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定。我们需要用动态的、发展的眼光看新辅助治疗这一手段，而不能总是拘泥于某一观点，止步不前。

 

 

陈德滇教授：在新辅助治疗的方案选择方面，以往的基本方案主要是曲妥珠单抗联合紫杉化疗。近年来，曲帕双靶联合化疗已经成为了新的标准。

 

NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗+多西他赛基础上联合帕妥珠单抗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率（45.8% vs 29%）和5年DFS率（86% vs 81%，HR=0.69）。PEONY研究则是一项针对亚洲人群的Ⅲ期研究，结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，可显著提高患者tpCR率（39.3% vs 21.8%；P=0.0014）。另一项TRYPHAENA研究是对比有无蒽环（TCbHP vs FEC-THP）的曲帕双靶方案之间差异，结果显示二者的pCR率是相似的；KRISTINE研究也验证了TCbHP的远期生存获益，TCbHP新辅助达到pCR患者的3年iDFS率可达97.5%。

 

 

上述这些研究提示，无论何种化疗方案序贯曲帕双靶的新辅助治疗均是可行的，但临床中需根据患者的耐受性选择化疗方案，如蒽环类药物可能增加心脏毒性。2021版CSCO BC指南中提出，对于HER2阳性乳腺癌的术前治疗策略，TCbHP和THP的去蒽环曲帕双靶方案均为1A级推荐，这两个方案有较多的循证医学证据，值得在临床进行推广。

 

 

KATHERINE研究是一项针对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期研究，研究结果显示，相较于曲妥珠单抗，non-pCR患者使用T-DM1强化辅助治疗可使3年iDFS率提高11.3%，浸润性疾病或死亡风险降低50%，而且各亚组的获益趋势一致。

 

 

基于KATHERINE研究的结果：T-DM1成为目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。CSCO指南建议术前仅使用曲妥珠单抗或曲帕双靶治疗且未达pCR患者，术后可考虑T-DM1（1B）；而术前使用曲帕双靶治疗未达pCR者，可考虑T-DM1（1B）；对于术前曲帕双靶治疗下肿瘤退缩不明显（如MP分级1-2级），专家组更倾向换用T-DM1治疗。

 

 

鄢希教授：HER2是乳腺癌患者的独立预后指标和有效治疗靶点。以往化疗时代的HER2阳性患者预后较差，曲妥珠单抗为患者提供针对性的抗HER2靶向药物，在21世纪初已经有多项研究奠定了曲妥珠单抗标准一线治疗地位，比如H0648g、M77001等研究均证实了在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著改善了PFS和OS。

 

在Ⅱ期M77001研究中，曲妥珠单抗+多西他赛组的ORR为61%（95%CI：50%～71%），显著高于单用多西他赛组34%（95%CI：25%～54%）的ORR；两组中位OS分别为31.2个月和22.7个月（P=0.0325）。Ⅲ期H0648g研究同样证实了曲妥珠单抗在晚期一线治疗中的获益，曲妥珠单抗+化疗（Pac）相较于单独化疗可显著改善患者的PFS（7.4 vs 4.6个月）和OS（25.1 vs 20.3个月）。此外，非紫杉类化疗与曲妥珠单抗联合应用也获得很好的疗效，比如HERNATA研究中曲妥珠单抗+长春瑞滨对比曲妥珠单抗+多西他赛的TTP（15.3 vs 12.4个月）和OS（38.8 vs 35.7个月）均相似。

 

 

小分子TKI也在晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗中有所探索，但未获阳性结果。COMPLETE研究中，曲妥珠单抗+紫杉醇的PFS显著长于拉帕替尼+紫杉醇（11.4 vs 8.8个月）；而NEfERT-T研究中，奈拉替尼和曲妥珠单抗的PFS（12.9 vs 12.9个月）和OS（NR vs NR）也未出现显著差异，但奈拉替尼的腹泻等不良反应率要高于曲妥珠单抗。因此，TKI一线治疗挑战曲妥珠单抗地位并未成功。

 

 

鄢希教授：在单靶治疗时代，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可获得2年左右的OS，还有更大的提升空间，需进一步探索新的治疗策略以提高临床疗效，改善患者生存。

 

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可作用于胞外不同的HER2结构域，在源头上全面阻断HER2、HER1、HER3、HER4同源/异源二聚体形成，达到靶向协同和ADCC增强效应。在多项探索性研究中，CLEOPATRA研究是验证曲帕双靶成为晚期一线新标准方案的关键研究。

 

CLEOPATRA研究旨在评价在曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗能否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。2019年 ASCO会议上公布的中位随访99个月结果显示，相比于曲妥珠单抗单靶治疗，曲帕双靶的联合方案将HER2阳性晚期乳腺癌的中位OS延长了16.3个月（57.1 vs 40.8个月，HR=0.69，95%CI：0.58～0.82）。CLEOPATRA研究改变了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的策略，确立了曲帕双靶+化疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的标准地位，并得到国内外各大指南的一致性认可。

 

 

CLEOPATRA研究中有11%的患者接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗，那么停药1年后复发转移患者再次接受曲帕双靶治疗是否会影响疗效？亚组分析结果显示，既往接受过抗HER2治疗患者的OS获益趋势与总体人群是一致的，而未接受过抗HER2治疗患者的OS获益更加显著，死亡风险可降低35%。

 

另一项单臂的PERUSE研究则进一步证实，曲帕双靶联合不同紫杉类（白紫、多西他赛、紫杉醇）的一线治疗，PFS和OS分别达到20.7个月和65.3个月，尤其是既往未接受曲妥珠单抗（新）辅助治疗的患者OS达到了73.5个月。该研究进一步验证了CLEOPATRA研究的结果。这些研究均表明，HER2阳性乳腺癌患者曲帕双靶一线治疗可使部分患者实现5年长期生存。

 

 

 

鄢希教授：四川大学华西医院在乳腺癌患者的诊疗上一直遵循国内外指南的规范化诊疗。在曲妥珠单抗降价纳入医保前，很多患者因为一些原因未能用上抗HER2靶向治疗，影响了疗效。但随着曲妥珠单抗进入国家医保后，其可及性得到了极大改善。曲帕双靶已经成为新的一线标准，但帕妥珠单抗的晚期适应证仍未进入医保，临床中有很多患者的治疗需求未能满足。我们希望帕妥珠单抗也能早日进入国家医保、惠及更多中国HER2阳性的晚期患者。

 

 

 

甘露教授：抗HRE2治疗是晚期HER2阳性乳腺癌系统治疗中很重要的一大类药物，贯穿患者的治疗全程。其中，近年来兴起的ADC类药物也扮演了越来越重要的角色。

 

ADC即抗体偶联药物，由人源化单克隆抗体与细胞毒药物通过链接子耦合而成，实现细胞毒药物靶向性，精准杀伤肿瘤细胞，增加抗肿瘤效果的同时降低对正常细胞的损害。恩美曲妥珠单抗是由曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成，其中的DM1是一种微管抑制剂，其抗肿瘤效价是紫杉醇的20-70倍，阿霉素的100-1000倍，但单独使用的毒副作用较大，而与曲妥珠单抗耦合后的T-DM1具有靶向、稳定、高效、低毒等显著优势。

 

临床试验进一步验证了T-DM1的疗效和安全性。在EMILIA研究中，T-DM1对比卡培他滨+拉帕替尼治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示T-DM1可显著改善PFS（9.6个月vs 6.4个月），而且OS也得到了显著延长（30.9个月vs 25.1个月），这也是包括TKI类药物在内，目前唯一一个在HER2阳性晚期二线治疗中有OS获益结果的药物。今年ESMO大会公布的亚组分析结果则提示，T-DM1可使亚洲患者死亡风险显著降低57.2%，中位OS亚洲人群达到了34.3个月（HR=0.428；95% CI：0.238～0.767）。同时亚组分析显示，T-DM1的PFS和OS获益，均不受PI3KCA突变状态影响。

 

 

 

在安全性方面，T-DM1最常见的3-4级AE主要为血小板降低，但从全体人群和亚洲人群来看，这种血小板降低并不增加患者的出血风险。大多数≥3级血小板减少症患者能够通过剂量调整继续T-DM1治疗。

 

基于确切的循证医学证据，无论ABC5、ASCO、NCCN、AGO等国际指南，还是CSCO等国内指南均将T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案。随着新药的层出不穷，有越来越多的ADC类药物开始挑战T-DM1的地位，但距离进入临床实践可能还需等待一段时间，希望将来能为晚期HER2阳性患者提供更多有效的治疗选择。

 

专家简介

 

陈德滇教授

 

云南省肿瘤医院 乳腺外二科 科主任

 

主任医师、教授、硕士生导师

 

云岭名医

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  委员

 

中华医学会外科学分会乳腺外科学组  委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

 

中国整形美容协会肿瘤整复分会  委员

 

中国整形美容协会科技创新与器官整复

 

分会乳房修复与再造专业委员会  常委

 

云南省预防医学会乳腺癌专业委员会 主任委员

 

云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会  副主任委员

 

云南省医师协会烧伤科管理专业委员会  副主任委员

 

云南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会  委员

 

云南医师协会美容与整形医师分会  委员

 

云南省肿瘤诊疗质量控制中心专家委员会  委员

 

海峡两岸乳腺微创美容专业委员会  常委

 

专家简介

 

鄢希教授

 

四川大学华西医院 肿瘤内科乳腺专业

 

四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会  主任委员

 

成都高新医学会乳腺疾病专委会  副主任委员

 

四川省女医师协会乳腺疾病专委会  副主任委员

 

四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会  常委

 

四川省医学会乳腺病学专业委员会  常委

 

四川省女医师协会两癌筛查专委会  常委

 

四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会  委员

 

四川省抗癌协会乳腺癌专委会青年  委员

 

专家简介

 

甘露教授

 

重庆医科大学附属第一医院

 

医学博士 副主任医师，副教授，硕士研究生导师

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

 

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

 

中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会  委员

 

重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会 副主任委员

 

重庆市医学会乳腺病分会 常委

 

重庆市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常委

 

重庆市药学会药物临床实验专业委员会肿瘤学组 委员

 

1998年-2000年及2012年分别在法国巴黎第六大学

 

Pitié-Salpêtrière医院肿瘤中心和南特René Gauducheau

 

西部肿瘤研究所学习。