编者按：2021年12月18-19日，第一届中国年轻乳腺癌高峰论坛暨共识大会/2021逸仙乳腺癌论坛（2021 YBCC/BEST OF BCY5）隆重召开。面对中国乳腺癌患者发病年龄低、年轻比例高、生育需求强、治疗更积极的特点，北京大学人民医院王殊教授在会上从肿瘤科医生角度，讨论了年轻乳腺癌患者的最佳生育保护措施与时机问题，《肿瘤瞭望》为此特邀王殊教授，分享有关课题中更多与临床实践相关的思考，为临床工作者提供指引。
《肿瘤瞭望》：在本次大会上，您报告的主题是年轻乳腺癌患者的生育保护措施和时机，请问我国年轻乳腺癌患者群体的特点和生育需求如何？
王殊教授：我国乳腺癌患者的生育保护需求可能更加明确，这是因为与欧美国家显著不同的流行病学特征，除了本就更大的患者基数外，患者发病年龄也相对要小10岁，年轻患者甚至育龄患者的占比更多，但这种生育保护需求还没有得到充分满足。
既往乳腺癌的治疗手段较为单一、整体疗效也不理想，因此诊疗中更多考虑的是疗效和生存，但随着治疗理念不断更新、治疗新药层出不穷，越来越多的患者生存期能够显著延长，生活质量明显提高，在这种情况下，年轻乳腺癌患者的生育需求就又得到重视，也是我们重点关注这一课题的原因。
《肿瘤瞭望》：面对年轻乳腺癌患者的生育需求，肿瘤科或外科医生相对会更加看重治疗安全性，那么从肿瘤科医生角度来看，保留生育功能是否安全？
王殊教授：对年轻乳腺癌患者开展生育功能、卵巢功能保护，往往需要妇产科、生殖科等学科介入进行多学科合作，沟通中我们也发现，“术业有专攻”，各学科医生的立场和各自基于的循证医学证据不同，最终的推荐意见也会有偏差。例如生殖科考虑的主要是患者妊娠是否成功，而肿瘤科则认为妊娠是“顺其自然”，应优先考虑患者抗肿瘤治疗的安全性问题。
目前并没有充分的证据，能够同时解答和满足上述两个学科、两个方面的问题，因此肿瘤科或外科医生采用的卵巢保护手段往往更保守，尽量减少对现有标准抗肿瘤治疗的疗程干扰和方案调整，例如促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），就是肿瘤科在患者化疗期间使用较多的手段，此外则是使用卵巢毒性低、长期生存数据较好的化疗药物。
作为肿瘤科医生，我认为保留患者生育功能的安全性，一定是建立在治疗效果不受影响的基础上，而要调整生育保护方案，必须要有高质量的循证医学证据。但患者的生育甚至是二胎需求也需要考虑，而生殖医学专科的卵巢刺激、冷冻胚胎等手段，过程中会有雌激素水平的大幅提升，既往回顾性研究数据显示，这可能会增加患者不良预后风险。
虽然目前相关问题尚无定论，但从肿瘤科角度来看，对这种有潜在风险的干预也不会特别积极，需要结合患者的个人意愿作出最终决策。考虑到我们对安全性的顾虑，近年来生殖专科采用的手段也在改良，例如短疗程、低剂量用药刺激卵巢功能，数据显示对乳腺癌患者的预后不会产生显著影响。
我相信这些改良是未来生育功能保护的重要发展方向，能够让更多患者获益，但由于难以开展高质量的随机对照临床试验，未来可能需要大样本、长时间的真实世界研究提供循证医学证据，而我个人暂时仍会聚焦于使用GnRHa和低毒的化疗方案，只有对于生育需求强烈的患者，才会建议到生殖专科进行咨询，以多学科诊疗得出最终的诊疗决策。
《肿瘤瞭望》：您所在团队组织开展的一项研究显示，戈舍瑞林对中国年轻乳腺癌患者术前或术后化疗期间卵巢储备有较好的保护作用，能否请您深入解读一下这项研究结果？
王殊教授：此前有5大经典随机对照临床研究，评估使用GnRHa药物对年轻乳腺癌患者开展生育功能保护的效果，但研究结果却是阳性和阴性混杂，结论并不一致。进一步分析数据可以看出，由肿瘤科医生主导开展的研究，往往以月经恢复率、雌激素水平等指标评价生育功能保护效果，但生殖科认为上述指标意义并不明确，恢复月经的患者也不一定能够成功妊娠，抗缪勒管激素（AMH）、窦卵泡计数恢复率等指标更受认可。
因此我们开展的这项研究，与既往国际上的年轻乳腺癌患者生育功能保护研究不同，就使用了AMH、窦卵泡计数恢复率等指标，发现不管是激素受体阳性还是阴性，患者在化疗期间应用GnRHa类似物戈舍瑞林进行生育功能保护，能大幅提升AMH和窦卵泡计数恢复率，绝对提升幅度都超过20%（AMH恢复率为46.5% vs. 21.8%，比值比：3.08，P=0.002；窦卵泡计数回复率为44.1% vs. 19.6%）。
既往国内外相关指南，也未明确认可GnRHa药物的生育功能保护作用，这与上文提到的临床研究指标选择问题有关，而我们的研究有力补充了相关证据，虽然目前还没有生育结局的数据，但AMH、窦卵泡计数恢复率数据，也能反映出明显的获益趋势。
《肿瘤瞭望》：除应用对卵巢功能影响较小的化疗药物，并使用GnRHa保护患者卵巢功能外，辅助生殖技术也是可以考虑的选择之一，对此您如何看待呢？
王殊教授：辅助生殖技术已经非常成熟，但对乳腺癌患者这一特殊群体，我认为需要进一步开展多学科合作评估其价值，尤其是在设计前瞻性临床研究时，一方面需要考虑抗肿瘤治疗要素，如治疗安全性、患者基线特征匹配情况、较长的随访时间，另一方面则应更多纳入生殖科评价患者生育功能的指标，这样得到的研究结果才有更好的临床指导意义，而目前我们在这方面是有欠缺的，期待目前正在进行的一些研究，能得到令患者和医生满意的结果。
《肿瘤瞭望》：在本次YBCC大会讨论卵巢保护课题时，江泽飞教授和余科达教授都提出，目前只推荐GnRHa单月剂型，而3月剂型尚无相关研究，使用时长也不适用于4个周期的TC方案（多西他赛+环磷酰胺）化疗，您对3月剂型和单月剂型GnRHa是如何看待的？
王殊教授：作为在循证医学时代成长起来的肿瘤科医生，我们都非常看重循证医学证据，也许3月剂型和单月剂型GnRHa能达到相似的卵巢保护效果，但必须有明确的证据支持，专门设计卵巢保护终点的临床研究，然而目前的相关研究大多聚焦于激素抑制率，因此我们还只能对3月剂型的使用持观望态度。
在此前提到的5大经典临床研究，以及我们团队开展的研究中，都能观察到单月剂型GnRHa较好的卵巢保护价值，证据级别更高。3月剂型GnRHa是否与短周期化疗，如4个周期的TC方案充分贴合，也是需要临床探索的，目前还缺少相关的专门研究数据，需要谨慎解读间接比较的研究结果。
专家简介
王殊教授
医学博士，主任医师
现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
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