编者按：2022欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2022 ESMO BC）于当地时间5月3日～5日在德国柏林以线上、线下相结合的形式召开。本届会议亮点众多，涵盖乳腺癌的靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等，《肿瘤瞭望》特邀云南省肿瘤医院聂建云教授对此次大会上ADC类药物进展进行总结。

 

 

 

既往DESTINY-Breast03（NCT03529110）研究结果显示，BICR评估的T-DXd组无进展生存期（PFS）优于T-DM1组（HR，0.28[95%CI：0.22～0.37]；P＜0.001），且安全性可控。本次大会报道了T-DXd组与T-DM1组的PRO和住院率的数据（数据截至2021年5月21日）。

 

从本次ESMO BC上的数据可以总结出：T-DXd治疗的患者维持了总体较好的健康状况和QoL水平，基于EORTC QLQ-C30 GHS量表（关注的主要PRO变量）和其他特定关注的子量表较基线的平均变化情况如下：T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月，长于T-DM1组的6.9个月，对于所有预先设定的需要关注的PRO变量，TDD HR在数值上支持T-DXd优于T-DM1（HR范围：0.69～0.90），表明T-DXd治疗可延迟mBC患者的QoL恶化，T-DXd的疼痛症状TDD延迟（HR，0.75）尤其显著。

 

 

T-DXd组与T-DM1组相比，延迟了至首次住院时间。至首次住院时间两组分别为219.5天和60.0天（两组的住院率均较低），相关证据还表明，T-DXd治疗期间QoL得以维持且各预先规定的量表中的恶化相比T-DM1组延迟。这进一步支持T-DXd相比T-DM1可改善疗效（包括更优的PFS）和可控的安全性特征，从而支持T-DXd作为HER2+mBC患者的标准治疗。

 

 

 

由于具有较高的药物抗体比（DAR）和抗肿瘤“旁观者效应”等优势，新型ADC药物T-DXd对脑转移疾病的控制也表现优异。DESTINY-Breast 01研究中，在中位治疗达6线的情况下，T-DXd对基线有稳定脑转移病灶患者的ORR和PFS分别达58%和18.1个月；DESTINY-Breast 03研究也显示，T-DXd治疗稳定脑转移患者的中位PFS可达15.0个月。

 

本届大会上报道的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期TUXEDO-1研究，探讨了T-DXd用于活动性脑转移患者的疗效和安全性，入组患者为新诊断脑转移或接受过针对脑转移病灶的局部治疗而发生进展，但暂无立即进行局部治疗的指征。患者接受T-DXd（5.4 mg/kg IV q3w）直至进展或毒性不可耐受，主要终点是根据RANO-BM标准评估的颅内缓解率（RR）。

 

入组的15例患者均接受过曲帕双靶治疗，还有60%接受过T-DM1、26.7%接受过拉帕替尼治疗；大多数（60%）患者的脑转移病灶经过局部治疗后发生进展，另有40%的脑转移病灶未经治疗。这15例患者从诊断为转移性疾病开始的中位无脑转移生存时间为17个月，中位既往治疗线数为2。

 

研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，颅内RR为73.3%（11/15），临床获益率（CBR，CR＋PR＋SD≥6个月）为86.7%（13/15）；符合方案（PP）人群的RR为78.6%（11/14），CBR为92.9%（13/14）。中位随访11个月时，中位PFS为14个月（95%CI：8.48～19.52）；2例患者死于疾病进展；中位OS尚未达到。在基线有颅外转移的患者中，部分缓解（PR）率为27.8%（5/13）；在基线有可测量颅外转移疾病的患者中，PR率为62.5%（5/8）。

 

 

TUXEDO-1研究结果提示，在活动性脑转移患者中，T-DXd也可产生较高的颅内缓解率，而且T-DXd治疗脑转移患者的PFS获益可达1年以上。这些数据表明，T-DXd对HER2阳性乳腺癌脑转移患者中具有良好的疗效和安全性，值得进一步研究。

 

 

传统的抗HER2治疗药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及拉帕替尼都在HER2低表达乳腺癌人群中进行了尝试，但都折戟而归。2021年SABCS上报道了DAISY研究的疗效数据，该研究评估T-DXd分为3个队列人群（HER2过表达、HER2低表达和HER2无表达转移性乳腺癌患者的疗效），是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，在接受过≥1次化疗方案的MBC患者中评估T-DXd 5.4 mg/kg每3周的疗效。结果显示在HER2低表达人群中的BOR（最佳客观缓解率）为37.5%。

 

 

本次ESMO BC大会上，DAISY研究者们通过在基线时应用人工智能（AI）识别出T-Dxd治疗无效的病理影像特征为大面积HER2无表达细胞并远离HER2过表达肿瘤细胞。这些新方法必将为后续研究的进一步验证提供方向。

 

 

 

在DESTINY-Breast01（NCT03248492）中，T-DXd在既往经T-DM1治疗的HER2+MBC患者中显示了有效性和安全性。临床前模型显示，T-DXd联合抗PD-1抗体能够协同增效。DS8201-A-U105（NCT03523572）是一项2部分、开放标签、多中心的Ⅰb期研究，评估了T-DXd联合nivolumab（nivo）在HER2表达的MBC或晚期尿路上皮癌患者中的疗效。主要结果来自于第二部分MBC患者的报告。

 

入组人群为经T-DM1治疗后中心确认的HER2+（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者或HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）MBC患者，且首次接受免疫治疗。患者接受了T-DXd 5.4 mg/kg和nivo 360 mg IV Q3W的扩展推荐剂量。主要终点为ICR根据RECIST v1.1确认的ORR（cORR）。次要终点包括PFS、反应持续时间（DOR）和安全性。

 

 

初步分析数据截止至2021年7月22日，48例患者（HER2+，n=32；HER2低表达，n=16）接受T-DXd和nivo治疗。HER2+患者中位随访时间为18.7个月，HER2低表达患者中位随访时间为12.7个月。ICR评估的cORR分别为65.6%（95%CI：46.8～81.4）和50%（95%CI：24.7～75.3）；两组患者中位PFS分别为11.6个月（95%CI：6.9～NE）和7.0个月（95%CI：2.3～10.8），HER2+患者和HER2低表达患者的中位DOR分别为NE（95%CI：7.9～NE）和5.5个月～（95%CI：2.8～8.0）。

 

 

总体而言，T-DXd的中位治疗时间为7.9个月，nivo的中位治疗时间为5.8个月。48例患者中50.0%的患者发生3级以上TEAE，恶心（56.3%）是最常见的各级TEAE；HER2+患者7例（14.6%）被判定为药物相关的间质性肺病（6例2级，1例5级）。

 

 

T-DXd联合nivo的结果显示，在HER2+乳腺癌患者中T-DXd单药治疗的抗肿瘤活性与先前报道的数据一致，且在晚期患者治疗中加入nivo没有明显的获益。HER2低表达的队列研究数据不足以确定PD-1/PD-L1联合治疗的效果。联合用药的安全性与单药治疗的安全性相似。

 

 

Dato-DXd是一种靶向于TROP-2的抗体偶联药物（ADC），其有效载荷为强效的拓扑异构酶I（TOPO-I）抑制剂。BEGONIA（NCT03742102）是一项正在进行的2部分、开放标签研究，旨在评价度伐利尤单抗（durvalumab，一种抗PD-L1抗体，下文简称D）联合其他疗法（包括ADC）用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。

 

BEGONIA研究纳入患者为适合一线治疗的不可切除a/mTNBC，且无论PD-L1/TROP-2状态如何，既往未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗（其他入组条件见下图）。该研究的第一部分（Part 1）包括紫杉醇＋度伐利尤单抗（P＋D）、Dato-DXd＋度伐利尤单抗（Dato-DXd＋D）、Capivasertib（AKT抑制剂）＋P＋D、Oleclumab（CD73单抗）＋P＋D、T-DXd＋D等5个队列；主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR、PFS、DoR和OS。研究的第二部分（Part 2）为Ⅱ期扩展阶段，包括Dato-DXd＋D和T-DXd＋D两个治疗组；主要终点是ORR，次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS。该研究的第二部分正在进行中，此处报告该研究第一部分中Dato-DXd＋D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg+D 1120 mg静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月。

 

 

此次分析的29例患者均来自该研究的第一部分，这些患者接受了Dato-DXd+D治疗（24例正在进行），27例可进行基线后第2次影像学评估。中位（范围）随访时间为3.9（2-6）个月。27例患者中有20例达到PR/CR，其中CR 2例（7%），PR 18例（67%）；确认的ORR为74%（95%CI：54-89；20/27）。未观察到剂量限制性毒性。4例（14%）患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低，4例（14%）发生1次Dato-DXd给药延迟，4例（14%）发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。

 

 

初步分析中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线a/mTNBC显示了良好的缓解率和安全性，不良事件可管控，值得进一步研究（其他入组和转化数据分析正在进行中）。期待未来Dato-DXd在一线治疗晚期TNBC的Ⅲ期确证性临床试验启动，惠及更多乳腺癌患者。

 

 

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC药物，其抗体部分为Patritumab，是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd的载药部分同T-DXd，Dato-DXd一致，为Patritumab与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过共价连接所形成。

 

SOLTI TOT-HER3研究（NCT04610528）之前在SABCS大会上报道了HER3-DXd在前30例患者中的生物学和临床活性。本次会议，SOLTI TOT-HER3研究机会窗试验初步结果公布，该研究根据治疗前（pre-）ERBB3 mRNA水平对患者进行分类，并给予单剂量HER3-DXd（6.4 mg/kg）治疗。主要终点是评估用药前后（第1周期第21天，C1D21）样本之间的CelTIL评分差异（CelTIL评分的变化与临床、蛋白质组和基因组变量相关）。不良事件（AEs）按CTCAE v5.0分级。

 

次要研究终点包括：C1D21时临床评估的客观缓解率（ORR）；根据基线ERBB3 mRNA和HER3 IHC基础蛋白表达水平改变的CelTIL评分；67基因在基线和治疗后肿瘤样本间的差异表达和Ki67的变化；安全性和耐受性。

 

 

研究结果显示，在入组的78例患者中，77例达到了可评估主要终点。根据治疗前的ERBB3 mRNA水平，将肿瘤分为高（n=21）、中（n=21）、低（n=21）和超低（n=14）四组。所有患者的PAM50亚型均被鉴定：Luminal（Lum）A型占52%，LuminalB型占41%，HER2过表达占3%，Basal-like占4%。研究中患者的ORR为45%。CelTIL在C1D21时显著升高（平均差异+6.8，p＜0.001），但这种增加趋势仅在有缓解的患者（p＜0.001）中观察到，在病情稳定的患者（p=0.135）中没有看到。

 

 

非Luminal亚型和高复发风险评分与CelTIL的高反应相关。治疗前ERBB3 mRNA水平与CelTIL的变化或临床应答无关，治疗后配对Ki67显著降低（p＜0.001），而ERBB3 mRNA未出现显著降低（p=0.13）。在C1D21时，患者免疫基因被诱导，增殖基因被抑制（假发现率=5%）。CelTIL评分独立于基线ERBB3 mRNA和HER3免疫组水平。

 

在安全性方面，74例（95%）患者报告了任何级别的AEs。最常见的3-4级AEs为：中性粒细胞减少（n=6）、ALT升高（n=2）和腹泻（n=1）。

 

 

研究结果显示，在未经治疗的早期HR+/HER2-乳腺癌患者中，单剂量HER3-DXd的治疗会导致临床有意义的反应，在不同基线水平的ERBB3 mRNA中增加免疫浸润和抑制增殖。安全性与先前报道一致。

 

 

Ⅱ期研究（NCT04699630）评估了5.6 mg/kg HER3-DXd IV q3w对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，以确定可能获得最大受益的患者亚型。

 

该研究将纳入120例晚期或局部进展的HER2-乳腺癌患者，并将其分为两部分（A、B）。主要目标是评估客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存期（PFS）。次要目标包括：HER3-DXd在MBC患者中的安全性和耐受性；MBC患者的反应持续时间（DoR）和PFS。

 

入组患者每6周进行一次CT扫描，持续6个月，之后每9周进行一次。A部分将招募60名患者，他们将在治疗前进行病理检查，以确定特异性生物标志物表达（ER/PR/HER2/HER3）在24周后是否显示更好的初步疗效（相关血液和治疗时活检是必须的）；B部分将纳入60名患者（最多3个亚组的20名患者），根据A部分的生物标志物表达模式和初步疗效结果进行定义。来自A和B部分相同生物标志物亚组的患者将被合并用于最终疗效分析。该项研究正在进行中。

 

 

专家点评

 

本届ESMO BC大会上，ADC药物相关研究众多，多项研究结果的公布给乳腺癌患者的治疗带来了更多思路。T-DXd的相关研究让我们看到，T-DXd不仅对于HER2+患者有很好的治疗作用，对于HER2低表达患者和经治后出现脑转移的患者也有较好的疗效和安全性。BEGONIA研究初步结果显示，针对TROP-2靶点的ADC药物——Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗a/mTNBC，也显示了良好的缓解率和安全性。此外，SOLTI TOT-HER3机会窗试验让我们看到了新型靶向药物HER3-DXd在早期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效。目前，ADC药物相关研究进行的如火如荼，希望能给患者的治疗带来更多福音。

 

聂建云教授

 

博士，主任医师，博士研究生导师

 

加拿大麦吉尔大学博士后

 

云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院副院长

 

云南省肿瘤医院乳腺外三科主任医师

 

云南省高层次人才医学学科带头人

 

“云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴获得者

 

中国抗癌协会青年理事

 

中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员

 

中国CSCO患者教育专家委员会常务委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组副主任委员

 

长江学术带乳腺联盟副主任委员

 

云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员

 

云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员