乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。HER2是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20%～30%存在HER2基因的扩增/过表达。靶向治疗先是在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗和晚期治疗中获得显著疗效，持续的临床获益也推动了其在新辅助治疗中的探索与应用。蒽环、紫杉类药物化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗也成为新辅助治疗的可选标准方案。但仍有50%左右的患者使用单靶药物未能达pCR，近年来，通过双靶的联合使用，双重阻断抗HER2治疗模式不断发起在新辅助及辅助治疗中的探索，疗效及安全性数据不断在临床试验中得到验证并写入指南。

 

吡咯替尼是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性。吡咯替尼作为小分子TKI，可以进入细胞膜内，与酪氨酸激酶竞争性结合HER2胞内激酶结构区，阻断下游通路传导，同时阻断HER1、HER2、HER4的同异源二聚体^[1]。研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌安全有效，PFS达18.1个月，客观缓解率为78.5%^[2]。

 

大分子药物曲妥珠单抗联合小分子药物吡咯替尼双靶治疗HER2阳性乳腺癌的作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用。部分HER2阳性细胞可能存在胞外域p95截断或MUC4高表达从而影响曲妥珠单抗疗效，而联合吡咯替尼则能够降低这种影响，起到较为理想的协同作用。正是因为二者作用于HER2受体的不同部位，并在原理和机制上相互补充，不仅增强阻断抗HER2信号通路的效果，更彻底、更全面地抗HER2治疗，并且两药的联合似乎可以减少HER2靶点耐药的发生。尽管在乳腺癌新辅助还没有二者联合的大型临床研究数据公布，但在真实世界中已经有很多这种方案的尝试，基于上述研究推测：曲妥珠单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌是可行的，将有望进一步提高HER2阳性乳腺癌病理完全缓解率、无疾病生存时间、客观缓解率和无远处转移生存时间。

 

汉曲优^®Ⅲ期临床研究结果显示^[3]，汉曲优与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南、CACA-CBCS指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。

 

在前期临床试验的基础上，邵彬教授带领的研究团队开展了一项多中心探索性的临床研究，计划纳入46例Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇的新辅助治疗，主要目的观察曲妥珠单抗联合吡咯替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性。本文邀请主要研究者牡丹江市肿瘤医院邵彬教授对该研究进行介绍，并特邀哈尔滨医科大学附属第二医院张建国教授对该研究进行深入解读和点评。

 

 

邵彬教授：本研究纳入人群标准为：HER2免疫组化3+或原位杂交（ISH）结果为HER2基因扩增，组织学确证的浸润性乳腺癌的患者，研究中心经标准评估方法测定的原发肿瘤直径＞2cm；肿瘤分期：早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-4、N2或N3、M0）；研究主要终点为病理完全缓解率（pCR：ypT0/is、ypN0）。次要终点为无疾病生存时间（DFS）、客观缓解率（ORR）、无远处转移生存时间（DDFS）。安全性指标包括ECOG评分、生命体征、体格检查、实验室检查指标（血尿便常规、血生化、妊娠试验及病毒学筛查）、ECG、超声心动图、不良事件（AE）。

 

受试者接受曲妥珠单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇治疗。每2个周期复查乳腺MRI等影像学检查评估疗效。若治疗过程中疾病进展（PD），则退出试验；若疗效确切，在第6周期新辅助治疗结束后的4周内（大于2周）行手术治疗。影像学评估依据RECIST 1.1标准进行。

 

后续辅助治疗：研究者将依据病情及患者意向性决定，辅助治疗方案需为指南推荐方案。疗效随访：所有受试者均需要随访至肿瘤进展或死亡或撤销知情同意，以先达到者为准。安全性随访：需要随访至受试者开始接受其他抗肿瘤药物治疗；所有AE恢复至0-1度或基线水平或死亡，以先达到者为准。生存期随访：所有受试者接受生存随访直至死亡或撤销知情同意或试验结束，以先出现者为准。

 

 

图1.研究设计

 

样本量估算描述：为早期避免更多的受试者接受无效治疗，我们采用了Simon两阶段设计，设定α=0.05（单侧），β=0.20，根据已有数据表明，化疗联合曲妥珠单抗方案新辅助治疗乳腺癌pCR率为40%，我们最初预计吡咯替尼联合曲妥珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗乳腺癌的pCR率为60%。按照最优化设计，16名可评估的患者在第一阶段进入试验，当观察到有效病例数≥8个，进入第二阶段，另有30名患者将被纳入第二阶段，考虑5%失访率，预计共约入组人数46人。如果观察到总共24个或更多的有效事件，治疗方案将被认为是成功的。

 

 

图2.患者基线特征

 

邵彬教授：研究结果：截至目前，共入组22名患者，已有8名患者完成新辅助治疗接受手术，tpCR可达63%，治疗2周期、4周期、6周期的ORR分别是50%，75%和88%，无患者疾病进展。（图3、图4）

 

（左）图3.患者pCR率与Non-pCR率（右）图4.治疗2/4/6周期患者的ORR及SD

 

亚组分析：8例手术病例中，7例Ki67＞30%病例，pCR率达到71%；7例IHC3+病例，pCR率达到71%；4例HR-病例都达到pCR，而4例HR+病例pCR率为25%（图5）

 

图5.8例新辅助后手术患者亚组分析

 

常见的治疗相关AEs：不良反应总体可控，耐受性良好，未观察到sAE，并未观察到心脏毒性事件发生。（图6）

 

图6.患者的不良反应

 

曲妥珠单抗+吡咯替尼+白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者可明显提高pCR率和ORR：

 

——8名接受新辅助治疗并完成手术患者的总体tpCR率可达63%。

 

——治疗2周期、4周期、6周期的ORR分别是50%，75%和88%，无患者疾病进展。

 

不良反应总体可控，耐受性良好，未观察到sAE，并未观察到心脏毒性事件发生。国产曲妥珠单抗汉曲优不含防腐剂疗效确定、安全可靠，是原研曲妥珠单抗的合理替代。

 

研究总结：国内目前四项曲妥珠单抗联合吡咯替尼新辅助治疗的研究均获得50%以上的pCR率^[4-7]，本研究虽然目前只分析了8例病例，tpCR率达到63%，与前述研究pCR率相近。本研究曲妥珠单抗也使用了目前指南推荐的国产不含防腐剂的汉曲优，有效性和安全性确定。整体而言，基于患者的综合情况，汉曲优与吡咯替尼联合的治疗方案，患者耐受性良好，不良反应对症处理后均有好转，显示汉曲优联合吡咯替尼使用疗效显著，不良反应可控，可作为未来HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的可选方案之一。

 

 

 

张建国教授：NeoSphere^[8]和PEONY^[9]等研究奠定了HP双靶方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位，而近年来小分子TKI类药物在抗HER2领域也逐渐崭露头角。吡咯替尼是一款我国自主研发的抗HER2小分子TKI类药物，不同于抗HER2大分子曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外域，吡咯替尼的作用位点在HER2蛋白的胞内激酶区，由于作用机制的不同，为吡咯替尼与曲妥珠单抗的联合治疗提供了理论基础。

 

江泽飞教授和徐兵河教授牵头的PHENIX^[10]和PHOEBE^[11]研究表明了吡咯替尼在晚期解救治疗中的良好治疗效果；NeoALTTO^[12]研究中拉帕替尼联合曲妥珠单抗序贯紫杉醇新辅助治疗tpCR率达到46.8%。因此，这给国内研究者带来了思考：对于HER2阳性乳腺癌早期患者，吡咯替尼+曲妥珠单抗的双靶方案是否会带来更高的tpCR率。

 

刘真真、罗婷和吴炅教授牵头分别开展了吡咯替尼+曲妥珠单抗双靶联合不同化疗方案的新辅助治疗研究，分别带来了51.6%、41%和57.1%的tpCR率^[4，5，13]，充分证实了“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一大小分子联合的新辅助方案能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来明确的获益。

 

本单臂研究由牡丹江市肿瘤医院邵彬教授牵头，采用曲妥珠单抗+吡咯替尼双靶联合白蛋白结合型紫杉醇6周期的新辅助治疗，在已经完成手术的8名患者中，tpCR率达到了63%，该研究与前述研究结果基本一致，在2021 SABCS上以Poster形式公布了该阶段的研究结果，再次向世界传递了中国的声音。

 

值得一提的是，本研究大部分患者所采用的曲妥珠单抗为中国企业自主生产的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优），打破了国外在医药领域的垄断。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[14]。汉曲优是中国首个进行国际多中心3期临床研究的生物类似药^[3]，也是中国首个在欧盟获批上市的国产曲妥珠单抗。该产品辅料中不含有防腐剂，并且剂型设计采用了150mg+60mg的双规格灵活组合，其上市开启了曲妥珠单抗治疗的新时代，让更多的HER2阳性乳腺癌患者能够享受到等效于曲妥珠单抗原研药的产品，提高生存获益。

 

目前曲妥珠单抗生物类似药也得到NCCN-乳腺癌、胃癌、胃食管交界腺癌、肠癌、涎腺肿瘤等指南，ESMO-晚期乳腺癌国际共识、CSCO-BC/GC、CACA-CBCS等指南的大力推荐，指出：曲妥珠单抗生物类似药可以替代原研药用于临床治疗。国产药物的疗效在该研究中得到了充分的认证，我们相信中国制造的力量能够惠及越来越多的乳腺癌患者，也期待在国际舞台上能发出更多的中国之声。

 

参考文献：

 

1.Kreutzfeldt J，et al.American Journal of Cancer Research，2020，10(4):1045-1067.

 

2.Ma Fei，Binghe Xu，et al.Journal of Clinical Oncology 37.29(2019):2610-2619.

 

3.A Randomized Phase III Equivalence Trial[J].2021.

 

4.Liu Z，et al.2020 ESMO.224P.

 

5.Luo T，et al.2020 ESMO.225P.

 

6.Xuhong J，et al.Oncologist.2020 Sep 30.

 

7.Content of this presentation is the property of the author，licensed by ASCO.Permission required for reuse.

 

8.Gianni L，et al.Lancet Oncol 2012;13:25-32.

 

9.Shao Z.et al.JAMA Oncol.2020;6(3):e193692.

 

10.Yan M，et al.[J]TBCR，2020.

 

11.Xu B，Yan M，Ma F，et al.[J].The Lancet Oncology，2021，22(3):351-360.

 

12.Baselga J，et al.Lancet.2012 Feb 18;379(9816):633-40.

 

13.2021 SABCS Poster PD8-08.

 

14.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）

 

邵彬教授

 

中国康复医学会乳腺健康管理学组常委

 

中国整形美容协会精准与数字医学分会委员

 

中国性学会乳腺专业委员会副主任委员

 

中国整形美容协会科技创新与器官整复分会委员

 

中国中医药研究促进会乳腺病分会委员

 

黑龙江省医学会乳腺外科分会常委

 

黑龙江省慢性病管理学会乳腺疾病分会副主任委员

 

黑龙江省中西医结合学会副会长

 

黑龙江省医师学会乳腺专业委员会委员

 

牡丹江市医学会头颈乳腺专业委员会副主任委员

 

张建国教授

 

哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科主任

 

主任医师 二级教授 博士生导师

 

中华医学会外科分会乳腺学组委员

 

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

 

中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员

 

中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员

 

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员

 

中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

 

中国医促会乳腺疾病分会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员

 

Annals of Surgery 中文版乳腺专刊、JCO中文版乳腺专刊、中华乳腺病杂志编委