编者按：2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)正在奥地利维也纳隆重开展，作为一年一度的血液学领域的学术盛会，其传达的重磅研究可谓应接不暇，在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)的治疗方面，在挽救治疗中尝试不同的联合方案是进一步改良的方向之一，在本次EHA会议上一项来自于意大利的口头报告(S221)正是探讨了该问题，为了更好理解该研究，《肿瘤瞭望》特邀采访了南开大学天津人民医院王华庆教授，并针对研究进行了深入点评。

 

 

 

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在一线治疗后进展为复发/难治时，其标准治疗是应用含顺铂的方案诱导治疗，对于有治疗应答者，后续予以高剂量化疗及自体干细胞移植(ASCT)进行巩固治疗。而硼替佐米则已被证实对侵袭性淋巴瘤具有治疗活性。

 

 

FIL-VERAL12研究旨在评估在R-DHAP方案(利妥昔单抗/顺铂/阿糖胞苷/地塞米松)基础上加入硼替佐米是否能提高复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)患者的完全缓解率(CR)。

 

 

FIL-VERAL12是一项前瞻性、多中心、双臂、随机II期临床试验，主要研究终点是4个疗程R-DHAP或BR-DHAP方案治疗后的完全缓解率(CR)，假设标准组的CR为30%，实验组的CR为50%。纳入标准为：年龄18~65岁；适合接受高剂量化疗的患者；一线化疗后进展为复发或难治(R/R-DLBCL)。对复发或难治性患者进行分层，以1:1随机接受：a)标准挽救性治疗R-DHAP方案(28天为1治疗周期，共4个周期)b)在R-DHAP方案基础上加入硼替佐米1.5mg/ms(每治疗周期的d1~d4，28天为一周期)。

 

 

2013年1月至2018年11月，共筛选了114例患者，其中107例符合纳入标准且被纳入研究，随机接受R-DHAP或BR-DHAP方案治疗(R-DHAP54例；BR-DHAP53例)。患者的临床基线特征如下：中位年龄为57岁；II/IV期患者为83例；国际预后指数(IPI)风险>2共37例(35%)；所有患者均接受利妥昔单抗+蒽环类为基础药物方案作为一线治疗。考虑到复发时间，其中53例患者(50%)登记为复发，平均复发时间为10.8个月，另54例患者(50%)则登记为难治性。在治疗完成度方面，52例(49%)患者完成了预期的4个周期治疗，另55例未能完成(42例由于疾病进展，13例因不良事件或由临床医生决定)。在4个周期治疗结束时，结果显示：

 

①在ASCT前，29例(27%)患者达到完全缓解(CR)；19例(17%)部分缓解(PR)。其中R-DHAP方案组的CR为28%；BR-DHAP方案组则为26%(p=0.563)，均未能达到研究终点。 

 

②中位随访50个月，R-DHAP和BR-DHAP方案组的2年PFS分别为29% vs 41%(HR=0.65，p=0.062)；R-DHAP和BR-DHAP方案组的2年生存率分别为43% vs 52%(HR=0.74，p=0.244)。

 

③ 共有50例患者(44%)接受了造血干细胞移植作为巩固治疗，其中R-DHAP组24例，BR-DHAP组26例，39例为自体干细胞移植(ASCT)；11例为异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)。结果发现，在R-DHAP方案中加入硼替佐米并不影响造血干细胞的动员，R-DHAP组CD34+的细胞数为6.43×106个/kg；BR-DHAP组则为6.78×106个/kg。结果有60例患者死亡，其中49例(82%)死于淋巴瘤；1例死于毒性反应；3例为移植相关死亡；7例死于其他原因。

 

④在安全性方面，两组患者的不良事件发生率相似，96例(90%)为3~4级血液学毒性；5例(5%)3~4级感染；4例(4%)为3~4级神经学毒性。

 

 

FIL-VERAL12研究II期的最终结果表明，在R-DHAP中加入硼替佐米并没有改善适合「高剂量化疗+移植治疗」的R/R-DLBCL患者在移植前的完全缓解率，但BR-DHAP组的2年无进展生存率似乎更高。

 

 

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在一线治疗后，若进入复发/难治的阶段，二线治疗的标准方案通常会包含铂类(大部分为顺铂)，在诱导达到缓解后再实施大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)，这已然成为当前的标准治疗模式，常用的二线挽救性化疗方案则包括R-DHAP。而这项来自于意大利的FIL-VERAL12研究旨在探讨在R-DHAP方案(利妥昔单抗/顺铂/阿糖胞苷/地塞米松)的基础上联合应用硼替佐米(即BR-DHAP)是否能提高复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)患者的完全缓解率(CR)。

 

FIL-VERAL12是一项前瞻性、多中心、两组随机II期临床试验，纳入了107例18~65岁适合大剂量化疗的R/R-DLBCL患者，1:1随机接受R-DHAP或BR-DHAP方案治疗，主要的研究终点是4个疗程R-DHAP或BR-DHAP方案治疗后的完全缓解率(CR)，其预设的研究终点为：标准组CR30%；实验组CR50%。通过研究发现：整体的完全缓解率(CR)为27%，部分缓解率(PR)为17%，通过分组的结果进一步显示，R-DHAP方案组的CR为28%；BR-DHAP方案组则为26%(p=0.563)，实际上两组并无统计学差异。此外，在接受造血干细胞移植的44例患者中，硼替佐米的加入并未能影响造血干细胞的动员，CD34+细胞数也基本无差异，安全性也非常相似。

 

最后，通过这项II期研究的最终结果可以表明，在R-DHAP基础上联合应用硼替佐米似乎并无法进一步改善R/R-DLBCL患者的移植前完全缓解率，仅仅是对于2年PFS稍有改善。

 

王华庆教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

天津市人民医院（南开大学人民医院）肿瘤诊治中心主任

国家药物临床试验机构主任

天津市中西医结合肿瘤研究所所长

中国抗癌协会临床化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）全国常务理事

中国抗癌协会全国理事

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

中国医师学会肿瘤分会常委

中国老年协会肿瘤专业委员会全国执行委员

天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员

天津市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

国家食品与药品监督管理局新药评审专家

天津市医学重点学科（肿瘤学专业）学术带头人，首届“天津名医”获得者。《中国肿瘤临床》常务编委，《白血病，淋巴瘤》，《临床肿瘤学》、《癌症Cancer》中文版、《中国医刊》，《中国实用内科杂志》和《癌症》杂志编委，美国临床肿瘤协会(ASCO)Active会员。

1984年毕业于天津医科大学医疗系，获学士学位，后于天津医科大学肿瘤学获硕士学位，2009年于武汉大学肿瘤学获博士学位。1989-1991年于瑞士巴塞尔大学圣加仑（St.Gallen）州立医院肿瘤中心研修。1995-2000年赴新西兰奥克兰大学医学院做访问学者。先后在美国M.D 安德森肿瘤中心、美国哈弗大学医学院Danner Faber肿瘤研究所、瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska）短期研修。承担国家自然基金课题4项，省部级科研课题5项，获省部级科技进步一、二、三等奖各一次、中国抗癌协会科技进步奖一次。担任《中国肿瘤临床》等6家国家核心杂志的常务编委或编委。累计发表论文200余篇，SCI收录40余篇。主编出版专著4部、参编6部，培养硕、博士研究生50余名。从医38年，主要从事恶性肿瘤内科临床和转化研究，主攻方向为恶性肿瘤的药物治疗、恶性淋巴瘤的基础和临床研究、抗肿瘤新药的药代动力学和临床试验。

近五年来，王华庆同志作为医院肿瘤中心主任，以放化疗专科为基础健全肿瘤诊疗手段，增设肿瘤外科、血液肿瘤、肿瘤微创介入亚学科，主持承办省市级以上学术会议5次。2021年带领肿瘤团队中标天津市医学重点建设学科。2020年荣获首届“天津名医”称号。与天津广播电台联办防癌500问每周科普讲座，现已完成80余讲。任中国抗癌协会淋巴瘤专委会主委、临床化疗专委会副主委，每年在全国讲授肿瘤规范化治疗20余场。为南开大学医学院授课，带教培养南开大学、中医药大学硕士研究生9名、博士研究生4名。主持国自然面上项目1项，参研面上项目1项，结题市局级项目1项，获天津市科技进步三等奖1项。在国内外期刊发表论文43篇，其中SCI 收录9篇，累计影响因子60余分。科研课题在美国ASCO行壁报交流2次。主编主译专著3部，牵头全国性临床研究3项，参与新药临床试验33项。