编者按：2022年11月5日，第六期ESMO吾谁与共直播开启。本期直播由温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授担任大会主席，中国科学院大学附属肿瘤医院邵喜英教授带来了“ADCs川流中——HER2阳性乳腺癌治疗革新”的讲课，介绍了当前HER2阳性乳腺癌的治疗格局和即将发生的改变。江苏省人民医院谢晖教授带来了“ADCs川流旁——HER2阳性乳腺癌脑转移的盎然生机”的讲课，就HER2阳性脑转移患者的治疗进行了介绍。“鸿儒谈笑间”会议讨论环节，在江苏省人民医院管晓翔教授的主持下，李恒宇教授、任黎萍教授、邵喜英教授、王瓯晨教授、谢晖教授就HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗进展共同进行讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

会议伊始，王瓯晨教授首先发表了大会致辞。他表示，新型ADC药物T-DXd的出现，为HER2阳性乳腺癌患者的靶向治疗带来了更多的临床数据，这些临床数据使得乳腺癌患者的治疗更加精准。此外，T-DXd在HER2低表达领域的探索使得乳腺癌患者的分子分型变得更加细化，使乳腺癌患者的治疗理念也在不断进行变更。感谢大家的积极参与，希望今天的会议能使更多临床医生获益。

 

 

 

邵喜英教授介绍到，随着抗HER2治疗药物的出现，使得HER2阳性这一亚型乳腺癌患者的生存期逐渐延长。一线治疗中，PHILA研究目前得到的中位PFS数据为24.3个月，而在DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果出现之前，二线治疗患者的PFS为一年左右。

 

随后，邵喜英教授对DB-03研究进行了介绍。DESTINY-Breast03是T-DXd首个随机对照、Ⅲ期研究，纳入的患者为不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌；晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉的治疗；可以有临床稳定、经过治疗的脑转移；并按照患者的激素受体状态，既往是否接受过帕妥珠单抗治疗及内脏疾病病史等因素进行分层。

 

研究共随机入组了524名患者，患者中位年龄为54岁（20～83岁），并按1∶1进行分组，随机接受T-DXd（5.4 mg/kg q3w；n=261）或T-DM1（3.6 mg/kg q3w；n=263）治疗。主要研究终点为PFS（BICR），关键次要终点为OS，其它次要终点包括：ORR（BICR和研究者评估）、DOR（BICR）、PFS（研究者评估）和安全性。

 

PFS中期分析随访截至日期为2021年5月21日，两组患者主要研究终点mPFS（BICR）：NE vs.6.8个月，HR为0.28（95%CI：0.22～0.37，P=7.8 x 10-22）；次要终点mPFS（研究者评估）25.1 vs.7.2个月。关键亚组分析显示，无论患者的雌激素受体状态、既往是否经过既往帕妥珠单抗治疗、有无脑转移，患者都能从T-DXd治疗中看到PFS获益。

 

2022年ESMO大会上，亚组的PFS（全分析集）数据更新显示，在所有亚组中观察到的T-DXd相较于T-DM1都有PFS获益。安全性数据显示，TEAE（任何等级和≥3级）和严重TEAE在T-DXd和T-DM1治疗组发生率相似；TEAE相关停药，T-DXd组发生38例（14.8%），T-DM1组发生19例（7.3%）。除TEAEs相关停药，T-DXd组患者的EAIRs（暴露调整发病率）低于T-DM1组，TEAE相关停药主要与T-DXd组发生ILD/肺炎有关。调整后，T-DXd治疗组发生≥3级TEAE的EAIR为0.42，T-DM1治疗组为0.70，T-DXd治疗组发生严重TEAE的EAIR为0.17，T-DM1治疗组为0.27。PRO数据显示，T-DXd能显著改善患者疼痛症状及情绪功能。

 

 

DESTINY-Breast 03研究结果公布之后，T-DXd被NCCN、ESMO等国际权威指南推荐为新的二线治疗标准；2022 CSCO BC也推荐T-DXd用于晚期HER2阳性曲妥治疗失败人群；ABC6投票中89%专家支持T-DXd作为晚期二线治疗优选方案之一。

 

 

展望未来，对于HER2+晚期乳腺癌，DFI＞6个月且自新辅助/辅助治疗后；无既往针对MBC的系统治疗（内分泌除外）的患者Destiny-Breast 09研究正在进行中，期待该研究结果数据能早日公布，为我们提供更多治疗数据。

 

相比传统化疗药，ADC药物拥有更广的治疗窗。ADC药物通过单抗与小分子偶联，实现“Magic Bullet”靶向杀伤功能，药物能更高效、更特异性地与肿瘤细胞相结合。随后，邵喜英教授对T-DXd的作用机制进行了介绍。T-DXd强效原因之一：载药——选取全新类型且效能更高的小分子细胞毒药物。DXd作为全新类型的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，不同于DM1等微管抑制剂，有效克服由于紫杉类药物在辅助、新辅助治疗及晚期前线多次使用所导致的耐药。

 

 

T-DXd强效原因之二：稳定的肿瘤特异性连接子实现靶向药物递送。基于GGFG四肽的连接子是一种可酶解的肽，一旦进入肿瘤细胞即可被溶酶体蛋白酶裂解，从而确保了特异性释放载药进而毒杀肿瘤细胞。基于GGFG的四肽连接子降低了T-DXd的疏水性，可使ADC在血浆中保持高度稳定性，从而降低系统毒性。强效原因之三：利用较高的药物抗体比（DAR），扩大治疗窗。T-DXd中基于GGFG四肽的连接子可实现≈8的高DAR，将更多载药分子运输至靶细胞内，高DAR可降低疏水性，更易进行跨膜，发挥旁观者效应。

 

 

强效原因之四：旁观者效应——发挥旁观者效应可将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞。临床前研究表明DXd具有高细胞膜通透性，能够消除靶肿瘤细胞和周围肿瘤细胞，仅在肿瘤微环境中检测到拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的细胞毒性作用。基于以上原因，T-DXd能够取得突破性疗法。

 

 

谢晖教授在讲课中提到，乳腺癌的脑转移发生率在所有癌症中排名第二，不同类型的乳腺癌脑转移的发生率不一样，几乎50%的HER2+乳腺癌会发生脑转移，经过曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌患者，无论是辅助治疗还是晚期治疗，最常见的转移类型都为脑转移。既往研究结果显示，与未发生脑转移的HER2+乳腺癌患者相比，发生脑转移的患者预后较差。

 

血脑屏障是脑转移患者的治疗难点，放疗引起的血脑屏障（BBB）损伤可能会提高其通透性，使单抗类药物透过血脑屏障。CSCO指南指出，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，同时合理考虑全身治疗；对于HER2阳性脑转移患者，局部症状可控的情况下，可以首先考虑抗HER2药物治疗。

 

 

 

稳定性脑转移患者是指接受过CNS转移治疗，CNS疾病处于稳定状态（研究开始前至少4周的检查提示）的患者，一般不排除进入临床研究。既往奈拉替尼（NALA）、吡咯替尼（PHENIX）、T-DM1（EMILIA）、T-DXd均在稳定性脑转移患者中进行过探索。NALA研究中，奈拉替尼联合卡培他滨vs.拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延迟CNS干预时间，需要治疗干预的CNS转移患者在奈拉替尼联合卡培他滨组更少（P=0.043），提示对CNS的进展有延迟作用。PHENIX研究提示，在基线存在CNS转移的患者中，吡咯替尼+卡培他滨比卡培他滨组PFS明显延长（6.9m vs.4.2m），且未发现新的安全性事件。在EMILIA研究中，通过对基线存在CNS转移患者的回顾性探索分析发现，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1治疗显著延长了患者的OS。

 

 

DESTINY-Breast03研究也入组了部分临床稳定、经过治疗的HER2阳性脑转移乳腺癌患者。对于基线有脑转移的患者，T-DXd组和T-DM1组的PFS分别为15.0个月（95%CI：12.5～22.2）和3.0个月（95%CI：2.8～5.8），HR 0.25（0.13～0.45）；T-DXd组的ORR为67.4%，T-DM1组为20.5%；T-DXd治疗与实质性颅内反应和中枢神经系统疾病减少相关，T-DXd组颅内CR率为27.8%，T-DM1组为2.8%。T-DXd组颅内PD为2.8%，T-DM1组为22.2%。

 

 

DASIY研究是一项多中心、开放性的Ⅱ期临床试验，在晚期乳腺癌和基线脑转移患者中评价了T-DXd的治疗效果。结果显示，在HER2+、HER2低表达甚至HER2 0的脑转移患者中均能获得不同程度的获益。

 

 

谢晖教授总结到，小分子TKI和ADC在乳腺癌脑转移中各有千秋，综合对比稳定性脑转移临床研究数据，T-DXd的PFS最长，DESTINY-Breast03证明，T-DXd在稳定性脑转移中获益明显。因此，2021年ESMO指南推荐T-DXd作为HER2+稳定性脑转移患者治疗首选治疗方案。

 

 

活动性脑转移是指：患者有新发的脑转移瘤和/或进展性脑转移；自有进展记录以来，尚未接受过CNS治疗；目标人群中CNS转移较为常见或研究药物有望具有CNS活性，可考虑入组临床研究。HER2 CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨可使患者有21.4个月的OS获益。PERMEATE研究中，吡咯替尼对CNS和CNS外病灶均有效，尤其是既往未接受CNS局部放疗的患者，获益更为明显。

 

DEBBRAH是一项Ⅱ期单臂研究，在不同类型脑转移人群中探讨了T-DXd的初步疗效。结果显示，T-DXd在活动性脑转移（经治后进展）人群ORR为44.4%，DCR为86%。在TUXEDO-1研究中，T-DXd在活动性脑转移人群中显示了初步治疗疗效，T-DXd治疗活动性脑转移，IC-ORR为73.3%，mPFS为14个月。2022年ESMO大会上公布的研究数据显示，T-DXd在HER2+乳腺癌活动性脑转移中的生活质量和神经认知功能均能维持。

 

 

最后，谢晖教授总结到，在脑转移患者治疗中，ADC类、大分子单抗类和小分子TKI类药物各显神通。DB-03研究证明T-DXd在脑转移中获益明显，稳定性脑转移中T-DXd的PFS最长；DEBBRAH等研究显示，T-DXd在活动性BM人群中未来可期，期待未来DB-12研究数据的公布。

 

 

“鸿儒谈笑间”讨论环节，在江苏省人民医院管晓翔教授的主持下，李恒宇教授、任黎萍教授、邵喜英教授、王瓯晨教授、谢晖教授就HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗进展共同进行讨论。

 

李恒宇教授：支持T-DXd好药先用，但经济学因素和药物可及性是我们临床治疗中需要考量的，相信随着时间的推移，需要的患者定能用得上，用得起。目前TKI在HER2阳性晚期二线和一线都有一定的数据，但在晚期后线治疗中的数据却是空白，因此二线应用T-DXd治疗后，后线的药物治疗选择仍没有较充足的证据。

 

任黎萍教授：DB-03研究患者的PFS数据卓越，在药物可及的情况下，我会选择T-DXd。当前对于HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗后，后线治疗的排兵布阵确实是临床困扰，期待更多数据公布。

 

李恒宇教授：T-DXd安全性较好，不良反应可防可控。DB-03研究中PRO数据公布，使得今后T-DXd在临床应用会更加得心应手。

 

任黎萍教授：在我治疗的患者中，有一位患者正在接受T-DXd治疗。个人经验感觉T-DXd血液学和胃肠道反应较为明显，但经过处理后症状会减轻。因此，在临床中要注意观察患者的不良反应。DB-03中的PRO数据为我们提供了一定的数据支持，T-DXd治疗的数据今后会更加充实。

 

李恒宇教授：我会首先考虑ADC药物进行治疗。主要有以下原因，第一，ADC药物虽然透过血脑屏障的比例较低，但还是会有一部分药物透过血脑屏障。而且透过血脑屏障后，少量的药物就会发生很大的作用。第二，ADC药物对颅外病灶也有一定的控制作用，能最大程度控制患者病情。

任黎萍教授：对于脑转移患者，既往我们都认为小分子TKI有较好的治疗效果。但T-DXd的一系列研究证明其在稳定性和活动性脑转移中均有较好的治疗效果，期待更多研究相关数据的公布。

 

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