编者按：日前，由中国抗癌协会主办，浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办的2022中国肿瘤学大会（CCO）在杭州顺利召开。会上，中山大学肿瘤防治中心王树森教授带来了《化疗新模式——节拍化疗》的讲课，本文特将其讲课内容进行了整理，以飨读者。

 

 

 

王树森教授在讲课中提到，20世纪40年代氮芥开始应用于淋巴瘤治疗，这揭开了化疗的帷幕。经过80余年的发展，化疗已成为了多种肿瘤治疗的关键组成。近年来，随着靶向治疗发展及免疫治疗的崛起，化疗的地位受到了挑战。但在乳腺癌治疗中，化疗仍是各种亚型晚期乳腺癌治疗的基础。

 

 

王树森教授总结道，对于激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌，虽然强调优选内分泌治疗，但对于部分经多轮内分泌治疗仍出现进展的患者，化疗依然有着显著的治疗效果。对于HER2阳性乳腺癌，应首选抗HER2靶向治疗，但靶向治疗需要建立在与化疗联合应用的基础上。对于三阴性晚期乳腺癌，化疗仍然是目前最主要的治疗手段。此外辅助化疗的发展也改善了早期乳腺癌患者的总生存率。因此，化疗对乳腺癌患者来说仍具有十分重要的地位。

 

 

 

 

传统化疗的毒副反应较大，常见的毒副反应包括骨髓抑制、消化道反应等，会使部分患者对化疗产生恐惧甚至拒绝化疗。因此，在保持疗效的同时又可减轻副作用的化疗模式是人们一直在探寻的。2000年，哈佛大学的Folkman教授及其同事通过动物移植瘤模型发现持续小剂量环磷酰胺能使肿瘤血管内皮细胞凋亡。同年，加拿大Kerbel教授也证实持续低剂量的长春花碱能够抑制肿瘤血管生成。

 

在这两项开创性研究基础上，Hanahan教授提出了节拍化疗的理念。节拍化疗是指高频度、规律地给予化疗药物，旨在长时间维持低但具有有效性且不增加额外毒性的药物浓度。节拍化疗与传统化疗不仅在给药模式上存在差异，在作用机制上二者也是截然不同的，传统化疗发挥抗肿瘤作用是直接破坏肿瘤DNA或者抑制DNA合成，而节拍化疗则是通过抑制肿瘤的血管生成或是刺激自体免疫功能来实现抗肿瘤作用。

 

表1.传统化疗与节拍化疗比较

 

总之，节拍化疗能够在疗效和毒性之间达到最佳平衡，为肿瘤患者带来长时间的治疗周期实现疾病控制。

 

 

王树森教授提到，2000年节拍化疗的概念被首次提出，经历了20余年的发展，其逐渐从基础研究过渡到临床应用。在乳腺癌、结肠癌、肺癌的治疗中节拍化疗都进行了相关的研究，究竟节拍化疗是只适合部分患者的小众治疗方法，还是适合普遍患者的治疗方法，需要我们对相关研究临床试验进行关注。

 

首项节拍化疗的临床试验为单臂临床研究，聚焦于晚期乳腺癌患者，该研究共入组了64名既往接受过多线治疗的晚期乳腺癌患者。在该项研究中，患者低剂量口服甲氨蝶呤联合环磷酰胺两种传统化疗药物进行治疗，其中环磷酰胺为50mg每天，甲氨蝶呤为2.5mg，bid，每周两天，两种药物剂量都远低于传统化疗。最终客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率达到31.7%。该项研究首次从临床试验水平证实高频次、低剂量的节拍化疗可以对晚期乳腺癌起到治疗效果且毒副反应较轻。

 

 

另一项节拍化疗研究——VEX研究也聚焦于晚期乳腺癌患者，患者接受长春瑞滨、环磷酰胺和卡培他滨进行节拍化疗，主要终点为TTP（至疾病进展时间）。研究结果显示，对于初治患者其有效率可达到39%，疾病控制率为85%，中位疾病进展时间达到22个月，1年无进展生存率73%。对于经治患者有效率为22%，疾病控制率72%，中位疾病进展时间14个月，1年无进展生存率54%。毒副反应方面，无4级毒副反应发生，3级毒副反应发生率初治患者为5%，经治患者为3%。该项试验同样证实节拍化疗在低毒副反应的同时对肿瘤也有着一定的治疗效果。

 

 

以上两项研究都为单臂试验，METEORA-Ⅱ研究则是节拍化疗与传统化疗头对头对比的双臂试验，该研究对比了VEX方案节拍化疗与紫杉醇周疗治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。与紫杉醇周疗相比，节拍化疗改善了患者的TTF（HR：0.61；95%CI：0.42～0.88；P=0.008）；两组患者中位TTF分别为8.3个月和5.7个月；OS无差异（HR=0.98，95%CI：0.59～1.63）；55.6%的患者TTF事件原因为疾病进展，23.3%的患者因为AE；G1/G2脱发在使用紫杉醇的患者中报告比例为33.4%，而在节拍化疗组中仅为2.9%。

 

 

中山大学肿瘤防治中心关于环磷酰胺联合甲氨蝶呤（CM）节拍化疗的真实世界研究显示，即使经过多线治疗，约31%的晚期乳腺癌患者仍能持续从CM节拍化疗中获益，研究提示，无肝转移的患者更可能从中获益，CM节拍化疗作为维持治疗可能是更好的选择。基于一系列临床研究的结果，ABC3指南提出，对于不需要肿瘤快速缓解的晚期乳腺癌患者，节拍化疗是合理的选择。《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》也提到，对于难以耐受常规剂量化疗维持的患者，可考虑节拍化疗；适合节拍化疗的药物应为高效、低毒且使用方便的口服制剂，推荐药物包括卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺或甲氨蝶呤。

 

 

近年来，节拍化疗与其他治疗联合的研究也逐渐成型，例如EORTC 75111-10114研究将节拍化疗与双靶治疗相结合，结果显示，联合节拍化疗对比单用靶向治疗6个月无进展生存率分别为73.4%和46.2%。另一项临床前研究发现，卡培他滨联合去乙酰化酶抑制剂西达本胺具有协同作用，因此，我们中心也在开展卡培他滨节拍化疗联合西达本胺用于二线及以上转移性三阴性乳腺癌的临床研究。此外，中山大学肿瘤防治中心也在开展一项节拍化疗联合内分泌治疗用于HR阳性晚期乳腺癌的MECCA研究，目前该研究入组已完成，正在进行后续随访。

 

 

 

王树森教授提到，早期乳腺癌中可以见到节拍化疗的身影。IBCSG 22-00是首个在早期乳腺癌中应用CM进行节拍化疗的临床试验，入组患者为HR-患者，在标准治疗结束后，一组患者采用CM进行节拍化疗维持，另一组患者随诊观察。结果显示，ITT人群5年DFS提高了3.4%，对于淋巴结阳性的高危患者5年DFS有7.9%的提升。

 

 

受此项研究启发，袁中玉教授开展了SYSUCC-001研究，以探索卡培他滨节拍化疗用于早期三阴性乳腺癌的辅助强化效果。结果显示，在标准治疗结束后给予卡培他滨节拍化疗强化，患者的5年DFS率绝对提升10%。该项研究首次将节拍化疗用于早期乳腺癌维持治疗，并且取得了较好的结果；SYSUCC-001研究成功地验证了研究设计假设——节拍卡培他滨维持治疗可显著降低复发风险，特别是远处转移风险，引起了国内外学者的广泛关注。此外，中山大学肿瘤防治中心另一项聚焦HER2阳性早期乳腺癌患者的SMART试验也正在进行中。

 

 

最后，王树森教授总结道，节拍化疗是近年来兴起的一种新的化疗策略，可以避免传统化疗毒性大、作用不持久的缺点。节拍化疗是晚期乳腺癌一种新的选择，尤其适用于维持治疗以及发展相对缓慢的晚期乳腺癌治疗。SYSUCC-001研究确立了卡培他滨节拍化疗强化在三阴性乳腺癌辅助治疗中的地位。节拍化疗与内分泌治疗、靶向治疗以及免疫治疗等联合应用有着广阔的探索空间，有可能进一步扩展节拍化疗的临床使用范围。

 

 

王树森教授

 

中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家

 

教授、主任医师、博士生导师

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员

 

中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员

 

国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员

 

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员

 

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

 

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

 

广东省癌症中心乳腺癌质控专家委员会主任委员